v Historique :

 

Entre 1800 et 1840 :  Recherche sur les éléments fondamentaux des tissus et organes (entités globulaires) : les cellules.

 

o   Jan Evangelista Purkinje (1832 – 1845) :

Il est le 1^er à observer et décrire les cellules de Purkinje (= cellules du cervelet)

Ses travaux se sont axés sur le SNC où l’on rencontre deux problèmes :

-          Problème d’accès (boîte crânienne)

-          Problème de la dégradation rapide des tissus.

" Il a donc développé des techniques de fixations de ces tissus.

 

o   Camilio Golgi (1873) :

Il a utilisé des agents chimiques pour durcir et colorer le tissu nerveux et spécifiquement les neurones (marquage en noir, dérivé du nitrate d’argent)

 

o   Cajal (1887) :

Il a étudié les réseaux de neurones (connexions)

"  Les neurones sont des unités anatomiques et fonctionnelles distinctes. Les dendrites sont aussi impliquées dans les transmissions du message nerveux.

 

o   Claude Bernard (1900) :

Il a mis en évidence d’une communication chimique (neurotransmetteur) entre 2 neurones, qui peut être bloquée par le curare.

 

o   Charles Scoot Sherrington :

Il propose le terme de synapse du grec Synapsis (= jonction)

 

John C. Eccles, physiologiste :                        « Toutes les synapses sont électriques »

Henry Dales, pharmacologiste :         « Toutes les synapses sont chimiques »

 

v Rappel :

 

Schéma classique d’un neurone :

 

-          2 types de prolongement :

-          Les dendrites qui recueillent et acheminent les informations vers le corps cellulaire,

-          L’axone (unique) qui part du corps cellulaire et envoie l’information vers d’autres cellules via une zone de connexions appelée synapse. Les cellules post–synaptiques peuvent être des neurones, des muscles ou des cellules glandulaires.

 

-          Le corps cellulaire = « unité centrale »

Il y a une grande variabilité de forme : étoilée, fusiforme, conique, polyandrique, sphérique, pyramidaux (rôle important dans l’hippocampe : mémoire)

 

Il existe 200 types différents de neurones.

 

Autre particularité du neurone :

 

Il a acquis un potentiel transmembranaire, c’est–à–dire une différence de polarité entre les milieux extracellulaire et intracellulaire.

 

L’épine dendritique est un petit bourgeon au niveau des grandes branches dendritiques, elle permet d’augmenter la surface d’acquisition des informations.

 

 

 

v Généralités :

 

Le terme a été proposé en 1897 et la définit comme la zone de contact spécialisée dans la transmission de l’information entre neurones.

 

Ensuite, on découvre que les synapses ne sont pas que interneuronales, mais qu’elles peuvent aussi se faire avec une cellule musculaire ou une cellule glandulaire.

 

2 grands types de synapses :

 

-       La synapse chimique : Il y a un espace entre la membrane pré–synaptique et la membrane post–synaptique qui constitue la fente synaptique.

La transmission de l’information se fait par des molécules chimiques.

 

-       La synapse électrique (= jonction communicante = gap jonction) :

Il y a un accolement des 2 membranes plasmiques reliées entre elles par des canaux jonctionnels.

Avantage : La propagation du PA est rapide.

 

-       La synapse mixte :       Elle utilise les 2 modes de transmission.

 

v Synapses chimiques neuro–neuronales :

 

-          Le mode de communication intercellulaire et peu rapide (0,3 à 5 ms)

-          La fente synaptique est de 30 à 50 nm.

-          Il n’y a pas de passage direct d’ions ou de molécules d’une cellule à l’autre.

-          Il y a l’intervention d’un neurotransmetteur qui est transmis de manière unidirectionnel.

 

-          Ces synapses sont plus fréquentes chez l’homme.

-          Elles sont plus complexes : elles sont responsables des processus de mémoire, d’apprentissage, et de plasticité.

 

Elle est définit par 3 parties :

 

                                                                                Microtubules

Elément pré–synaptique

                                                                                Vésicules

Fente synaptique

                                                                 

Elément post–synaptique                                      Récepteurs

 

o   L’élément pré–synaptique :

Il possède de nombreuses mitochondries.

Sous la membrane plasmique, il y a la présence d’un réseau sous–membranaire (ou grille synaptique) ; il s’agit d’une organisation particulière du cytosquelette liée à l’exocytose des vésicules synaptiques.

"  Lorsqu’il y a fusion d’une vésicule avec la membrane, il y a une formation d’un synaptopore qui permet la libération du neurotransmetteur.

 

o   L’élément post–synaptique :

Il y a un épaississement de la membrane plasmique qui correspond à une région sous membranaire dense en électrons qui reflète une organisation particulière du cytosquelette liée à l’ancrage des récepteurs post–synaptiques.

 

 

Þ  Le cytosquelette a un rôle important tant dans la libération du neurotransmetteur que dans l’organisation des récepteurs post–synaptique.

 

Ø  Asymétrie de structure :

§  Synapse de type S :

 

Ce sont les plus répandues. Leur fente synaptique est assez large : 30 nm.

Les vésicules synaptiques sont sphériques avec des tailles différentes. On distingue 2 types de vésicules :

 

-       Les petites vésicules sphériques : elles ont un contenu clair ou dense selon le neurotransmetteur. Elles sont directement libérées dans la fente synaptique.

Les plus répandues sont celles qui contiennent l’acetylcholine.

 

-       Les grandes vésicules sphériques : elles ont un coeur dense séparé par un halo clair périphérique. Elles contiennent préférentiellement des neuropeptides (dont la chromogramine) Elles sont exocytées latéralement et non directement dans la fente synaptique.

 

§  Synapse de type F :

 

Leur fente synaptique est plus étroite : 20 nm.

 

Leurs vésicules synaptiques sont aplaties qui contiennent un neurotransmetteur inhibiteur (comme le GABA)

Elles correspondent aux synapses inhibitrices : elle mettent une opposition à la création d’un PA.

 

 

 

                                                      Rétrocontrôle via un interneurone

 

 

 

 

 

 

 

Ø  Asymétrie fonctionnelle :

 

Le neurotransmetteur est stocké dans des vésicules synaptiques des éléments pré–synaptiques.

 

L’arrivée d’un PA dans l’élément pré–synaptique entraîne une dépolarisation qui conduit à l’activation de canaux calcique voltage–dépendants et par conséquent une entrée de Ca²⁺.

Ce Ca²⁺ va induire la fusion de vésicules synaptiques avec la membrane plasmique.

La durée du PA va déterminer l’ouverture des canaux Ca²⁺ et donc la quantité de neurotransmetteur libéré.

 

La vésicule libère son contenu par phénomène d’exocytose. On appelle zone active, l’ensemble formé par les vésicules pré–synaptiques et la membrane axonale où se situe l’exocytose.

 

Les molécules de neurotransmetteur libérées peuvent se fixer sur la membrane post–synaptique sur des récepteurs spécifiques. Cette fixation entraîne un passage d’ions à travers de la membrane post–synaptique : c’est la transmission synaptique.

 

En même temps, les neurotransmetteurs dans la fente synaptique sont recaptés par la membrane pré–synaptique. La membrane est également recyclée.

 

L’élément pré–synaptique renferme la machinerie nécessaire à la synthèse, stockage, libération et à l’inactivation du neurotransmetteur.

L’élément post–synaptique est spécialisé dans la réception de l’information : il enferme dans sa membrane plasmique les protéines réceptrices du neurotransmetteur :

-          Récepteurs canaux

-          Récepteurs couplés à des protéines G.

 

Ø  Classification :

§  Au niveau du soma :

 

Au niveau du soma :

 

-          Synapse axo–somatique simple,

-          Synapse axo–somatique invaginée,

-          Synapse axo–somatique épineuse.

 

Au niveau du soma :

 

-          Synapse axo–dendritique simple, (accolement des 2 membranes),

-          Synapse axo–dendritique épineuse (synapse sur le bourgeon des épines dendritiques),

-          Synapse à crête (sur le coté du bourgeon dendritique),

-          Synapse épineuse ramifiée,

-          Synapse axo–dendritique « en passant »,

-          Synapse axo–dendritique réciproque,

-          Terminaison poly–synaptique,

-          Synapse épineuse interdigité.

 

Au niveau du cône d’implantation et de l’axone :

 

-          Synapse axo–axonique proximale,

-          Synapse axo–axonique inhibitrice,

-          Synapse axo–axonique distale,

-          Synapse axo–axonique « en passant »,

 

Les terminaisons dendritiques sont super mobiles.

 

Ø  Arrangement synaptique : exemple du cervelet :

 

Le cervelet, notamment le cortex cérébelleux, est constitué de 3 couches :

 

De la plus externe à la plus interne

 

-          La couche moléculaire,

 

 

-          La couche des cellules de Purkinje,

 

 

-          La couche des cellules granulaire

(ou couche des grains)

 

 

 

 

 

 

§  La couche moléculaire :

 

Il s’agit d’une couche d’interneurones inhibiteurs nommés cellules étoilées et cellules en corbeille (ou en panier)

 

-          Les cellules étoilées sont situées dans la partie superficielle de la couche moléculaire (à l’horizontale)

 

-          Les cellules en corbeille sont en profondeur. Cette position plus basse permet de faire des synapses sur les cellules des couches inférieures, notamment sur les cellules de Purkinje.

Au même niveau, les axones des cellules granulaires se divisent en 2 pour devenir les fibres parallèles.

 

§  La couche de cellules de Purkinje :

 

Elle est constituée essentiellement de l’alignement des corps cellulaires des cellules du Purkinje.

 

Le réseau dendritique élaboré par ces cellules va se déployer dans la couche moléculaire et va former des contacts synaptiques très particuliers avec les fibres ascendantes et les fibres parallèles (qui sont les 2 afférences principales du cervelet)

 

Les axones des cellules de Purkinje sont la sortie principale de l’information traitée par le cortex cérébelleux vers d’autres structures du cervelet.

 

§  La couche granulaire :

 

Elle contient les cellules inhibitrices de Golgi et les cellules granulaires excitatrices (dont leur prolongement devient la fibre parallèle au niveau de la couche moléculaire)

Elles reçoivent l’information venant du cortex cérébral et de la moelle épinière. Cette information leur parvient par 2 types de fibres nerveuses :

 

-          Les fibres ascendantes (ou grimpantes) qui amènent l’information en provenance de la moelle épinière (information entre autre sur l’état des muscles)

Elle s’enroule autour des dendrites des cellules de Purkinje.

 

-          Les fibres moussues qui sont les axones excitateurs provenant du cortex moteur.

 

 

Les neurones les plus caractéristiques du cortex cérébelleux sont les cellules de Purkinje :

 

"  Leur axone fait des synapses sur les neurones du noyau dentelé, d’où part ensuite les informations vers le cortex cérébral et le thalamus stratum.

 

"  Leurs dendrites présentent une disposition très particulière :

Elles forment un éventail dans un seul plan. Chaque éventail dendritique est parallèle à ceux des autres cellules de Purkinje et distant d’eux de 0,1 mm environ.

Leur déploiement se fait dans la couche moléculaire.

 

Sur chaque éventail dendritique, vient s’arboriser la terminaison d’une seule fibre ascendante. Chaque fibre ascendante (qui apporte une information en provenance des propriorécepteurs musculaires) va épouser intimement les dendrites des cellules de Purkinje de sorte que son information provoque une excitation massive de la cellule de Purkinje.

 

Une 2^nde source afférente, la fibre moussue, agit de manière très dispersée. Des axones en provenance du cortex cérébral vont établir des connexions dans la couche granulaire.

Ces cellules sont très nombreuses (environ la moitié des neurones du cerveau)

Les axones des cellules granulaires remontent vers le cortex superficiel et se divisent en 2 perpendiculairement pour former les fibres parallèles. Ces axones cheminent perpendiculairement aux arbres dendritiques des cellules de Purkinje.

 

Bien que chaque fibre parallèle n’ait q’un seul contact avec chacune des cellules de Purkinje qu’elle rencontre, elle va en rencontrer un grand nombre sur son parcours.

Chaque cellule de Purkinje reçoit plus de 100 000 synapses issues des fibres parallèles.

 

 

Cette configuration a d’abord été considérée comme la base de l’horloge cérébelleuse. Le message afférent des fibres parallèles traversant les paliers successifs avec un retard croissant, il se crée un décalage que le cervelet pourrait utiliser pour coordonner l’enchaînement de mouvement successif.

 

Cependant, l’interprétation la plus admise est d’y voir une structure idéale de la base d’un mécanisme d’apprentissage élémentaire, appelé dépression à long terme.

 

Cette dépression survient lors de l’activation simultanée de l’arbre dendritique de la cellule de Purkinje par la fibre ascendante et la fibre parallèle.

Elle se manifeste alors par une diminution durable de l’efficacité de la synapse entre les fibres parallèles et les dendrites de la cellule de Purkinje.

 

v Synapses chimiques de type neuro–musculaires :

 

Le PA déclenche l’ouverture et l’activation des canaux Ca²⁺ voltage–dépendants. Ces derniers entraînent l’exocytose et donc la libération de neurotransmetteurs dans la fente synaptique. Ces neurotransmetteurs sont ensuite recaptés par l’élément pré–synaptique et les astrocytes.

 

Du cerveau au muscle, il n’y a que 2 types de neurones qui vont passer la commande d’un geste volontaire :

-          Le 1^er type : les neurones pyramidaux du cortex moteur, dont les axones se regroupent pour former différents faisceaux qui vont descendre dans la moelle épinière jusqu’aux motoneurones.

-          Le 2^ème type : les motoneurones, dont les axones sortent de la moelle épinière et vont former des nerfs et produire le mouvement.

Quand les axones arrivent à proximité du muscle, il se divise en plusieurs branches et chacune établit une jonction musculaire avec une fibre musculaire.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Le PA en provenance d’un motoneurone va provoquer une contraction d’un ensemble de fibres musculaires, formant ce que l’on appelle une unité motrice.

 

Le neurotransmetteur utilisé est l’acétylcholine :

 

 

Quand le PA arrive à une jonction musculaire, il provoque la libération d’acétylcholine qui se fixe sur les récepteurs nicotiniques situés sur la plaque motrice (= région spécifique de la membrane post–synaptique de la fibre musculaire où sont concentrés les récepteurs nicotiniques)

Cette fixation provoque l’ouverture de récepteurs canaux qui font entrer le Na⁺ dans les fibres musculaires.

 

Si cette entrée est suffisante pour passer le potentiel de repos de la fibre musculaire de –95 à –50 mV, elle va provoquer un PA musculaire qui va se répandre dans toute la fibre. Celui–ci voyage d’abord à la surface du sarcolemme (= membrane excitable qui entoure les structures cylindres contractiles des myofibrilles)

 

Pour atteindre ces myofibrilles, souvent en profondeur, un réseau de tubules T (transverses) s’est formé à partir du sarcolemme et qui s’enfonce au cœur de la fibre. C’est dans cette structure clé qu’une cascade de réactions, menant à la contraction, va se produire.

 

 

Le REG stocke le Ca²⁺ nécessaire à la contraction musculaire.

Or, il existe un couplage physiologique direct entre une protéine sensible au potentiel interne des tubules T et le canal Ca²⁺ du RE, de sorte que l’arrivée du PA musculaire provoque l’expulsion du Ca²⁺ du RE vers le milieu cytosolique.

Cette expulsion rend ainsi le Ca²⁺ disponible pour la suite de la cascade biochimique impliquant les protéines contractiles (= myofibrilles)

 

 

 

ê Une fibre musculaire est activée par une seule synapse.

 

En revanche, un motoneurone peut activer plusieurs fibres musculaires.

 

 

Ø  Formation :

 

Quand les neuroblastes ont terminé leur migration (et parfois pendant celle–ci), ils émettent des prolongements (= neurites) qui s’allongent par leur extrémité.

 

L’un d’eux va croître sur de longues sur de longues distances avant d’atteindre sa cible. Il s’agit du futur axone. L’allongement est possible grâce à la structure en extrémité : le cône de croissance.

Celui du motoneurone émet de l’acétylcholine spontanément avant d’atteindre une fibre musculaire.

 

D’autre part, des récepteurs nicotiniques sont répartis uniformément sur la membrane de la fibre musculaire.

Peu de temps après da formation du contact entre l’axone et la fibre musculaire, les récepteurs nicotiniques s’accumulent rapidement à l’endroit de la future synapse ; alors que la population de récepteurs extra–synaptiques diminue de manière importante.

Mais on pense qu’ils gardent tout de même un rôle majeur, notamment dans le SNC.

 

L’un des indice qui guide l’information de ces connexions, si précisément ajustées l’une à l’autre, est une molécule appelée agrine. Elle est synthétisée par les corps cellulaires du neurone pré–synaptique, transportée le long de l’axone et libérée par la fibre neuronale en croissance.

 

L’agrine se lie à un récepteur post–synaptique dont l’activation provoque le regroupement des récepteurs à acétylcholine.

En plus de cette redistribution des récepteurs à l’acétylcholine, de nouveaux récepteurs sont insérés dans la membrane, synthétisés par l’élément post–synaptique dans la zone en vis–à–vis de la synapse.

 

 

Sur une fibre musculaire, plusieurs synapses sont mises en place : une active et d’autres inactives qui vont par la suite régresser. Un processus de sélection est donc nécessaire pour baisser le nombre de ces synapses et raffiner les circuits nerveux.

 

v Synapses électriques :

 

-          Elle est extrêmement rare dans le SN de mammifères.

-          Elle se rapproche de très près de l’organisation des jonctions communicantes.

-          Elle correspond à un accolement de membrane plasmique avec des connexons qui forment des canaux laissant passer les ions et les petites molécules.

 

L’information électrique circule plus rapidement que l’information chimique, sans délai synaptique. Elle est aussi beaucoup moins modulable et contrôlable.

 

 

 

v Synapses mixtes :

 

Elle correspond à la juxtaposition d’une synapse chimique et d’une synapse électrique.

Elle est plus fréquente chez les mammifères que la synapse électrique seule.

 

 

 

v Les critères de définition :

 

Définition :

Les signaux chimiques sont libérés dans la fente synaptique par la terminaison nerveuse pré–synaptique et se lient avec un récepteur spécifique appartenant à l’élément post–synaptique.

Le récepteur provoque de brèves modifications des modifications des propriétés électriques de la cellule cible et donne naissance à une variété d’effets post–synaptiques.

 

Les neurotransmetteurs sont définis par 3 critères :

 

j  La substance doit être présente dans l’élément pré–synaptique. Par conséquent, il faut que les acteurs (enzymes et précurseurs) nécessaires à la synthèse du neurotransmetteur soient présents au niveau de la structure pré–synaptique.

 

Ceci n’est pas une preuve suffisante pour dire qu’une molécule soit un neurotransmetteur.

Par exemple, le glutamate et l’ATP sont des neurotransmetteurs mais ont aussi d’autres rôles dans les autres types cellulaires.

 

k  La libération de la substance doit se faire en réponse à une dépolarisation pré–synaptique et doit être dépendant du Ca²⁺.

Associé à cette libération, il faut que le neurotransmetteur soit objet, dans la fente synaptique, d’une élimination rapide par une enzyme de dégradation ou par un transporteur.

 

l  Il faut qu’il y ait dans l’élément post–synaptique des récepteurs spécialisés à ce neurotransmetteur.

 

Un petit bémol :

Tous les neurotransmetteurs ne répondent pas à l’ensemble de ces critères.

v L’acétylcholine :

 

Le rôle de l’acétylcholine comme neurotransmetteur a été mis en évidence grâce à une expérience sur le cœur de grenouille (1921)

 

Ø  Voie de synthèse :

 

L’acétylcholine est synthétisée dans les terminaisons nerveuses à partir de l’acétyl_CoA et de la choline par une enzyme : la Choline Acétyl–Transférase (CAT)

 

La présence de CAT dans le neurone est une forte indication que l’acétylcholine y est utilisée comme neurotransmetteur.

 

-          L’enzyme CAT est synthétisée dans le soma du neurone et transportée vers les terminaisons nerveuses par le transport antérograde.

-          L’acétyl_CoA est synthétisé dans les mitochondries puis transféré  dans le cytoplasme.

-          La choline est issue de la dégradation de la phosphatidylcholine puis apportée jusqu’au neurone par 2 mécanismes :

-         Le transport lent de faible affinité avec une constante de 40 à 60 mM,

-         Le transport rapide de haute affinité avec une constante de 1 à 5 mM effectué par échange avec le Na⁺ extracellulaire.

 

"  La synthèse d’acétylcholine est corrélée avec le transport de la choline, facteur limitant de cette réaction.

v Les monoamines :

Ø  Catécholamines :

 

On retrouve :

-          La dopamine,

-          La noradrénaline,

-          L’adrénaline

 

 

Leur origine chimique est un noyau catéchol issu du même précurseur :

 

 

-          La synthèse se fait par une 1^ère étape commune :

"  La tyrosine est transformée en DOPA (= Dihydrophénylalanine)

Elle est catalysée par la tyrosine_hydroxylase dans une réaction qui nécessite de l’O₂ et de la tétrahydro(bio)ptérine comme cofacteurs.

Il s’agit de l’étape limitante pour la synthèse des 3 neurotransmetteurs, de sorte que la présence de tyrosine_hydroxylase (TH) est un critère important pour identifier les neurones catécholinéargique.

La tyrosine n’est pas limitante, c’est la tétrahydrobioptérine qui est limitante. Ce cofacteur doit être sous sa forme réduite, réduction faite par la DHP_réductase. Ainsi, la régulation de la synthèse est contrôlée par la TH, couplée à une régulation par le substrat. Les 2 éléments de régulations inhibent également la TH en agissant du niveau de la DHP_réductase.

 

-          La 2^ème étape consiste en la décarboxylation de la DOPA :

"  Formation de la dopamine.

L’enzyme est la dopa_décarboxylase qui nécessite le cofacteur le pyridoxal phosphate.

Pour les neurones produisant la dopamine, la synthèse s’arrête ici.

-          La 3^ème étape consiste en la décarboxylation de la DOPA :

"  Formation de la noradrénaline.

L’enzyme est la dopamine_b_hydroxylase qui nécessite un certain nombre de cofacteurs : l’ascorbate, l’O₂, le Cuivre.

Pour les neurones produisant la noradrénaline, la synthèse s’arrête ici.

-          La 4^ème étape :

"  Formation de l’adrénaline.

L’enzyme est la phényl_éthanolamine_N_méthyl_transférase (PENM) qui nécessite le cofacteur : la S_adrénosyl méthionine.

 

L’étape limite dans cette synthèse en cascade est la 1^ère étape.

 

La dopamine est synthétisée au niveau du corps cellulaire et est transporté dans les vésicules jusqu’aux terminaisons pré–synaptiques.

Pour la noradrénaline, l’enzyme dopamine_b_hydroxylase est recaptée dans les vésicules et la réaction se fait dans la vésicule.

Pour l’adrénaline, l’enzyme PENM_transférase est également pompée dans les vésicules et la réaction se fait dans la vésicule.

 

Ø  Indolamines :

Exemple de la Sérotonine (ou hydroxycryptamine) :

 

Elle a été mise en évidence au niveau :

-          Des plaquettes      8%,

-          Des cellules chromafine   90%,

-          Des neurones       2%,

 

Elle est synthétisée à partir de tryptophane (acide aminé essentiel, dont l’apport se fait par l’alimentation) Il est capté à partir du sang par un transporteur non spécifique : il y a une compétition avec d’autres acides aminés.

 

-          1^ère étape : Hydrolyse du tryptophane :

 

 

Cette enzyme permet de marquer des neurones sérotoninergiques.

 

-          2^ème étape : Décarboxylation :

 

Elle se fait par une décarboxylase spécifique des acides aminés aromatiques. Cette enzyme n’est pas spécifique des neurones sérotoninergiques.

Þ  Cela donne la sérotonine.

 

Ø  Imidazole :

 

Exemple de l’Histamine :

 

Il n’y a qu’une seule étape, catalysée par une enzyme cytosolique : la L_Histidine décarboxylase. Elle a besoin d’un cofacteur : le phosphate de pyridoxal (dérivé de vitamine B6)

 

 

 

 

 

 

 

 

v Acides aminés :

Ø  Acides aminés excitateurs :

 

Les principaux excitateurs du SNC sont le glutamate et l’aspartate. Ils interviennent dans 50% des synapses. Ils ont la qualité d’excitateur en raison de leur capacité de dépolarisation des cellules.

Ce sont des neurotransmetteurs très différents des autres car ils sont impliqués dans le métabolisme des protéines et dans le métabolisme énergétique.

Ils sont également les précurseurs d’un autre acide aminé (inhibiteur) : le GABA.

 

De part leur fonction dans le métabolisme énergétique, il est très difficile de différencier le glutamate comme métabolique ou comme neurotransmetteur.

 

§  Glutamate :

 

-          La voie principale de synthèse se fait à partir de glutamine, transformée en glutamate par les mitochondries.

 

-          Une autre voie de synthèse se fait à partir de l’a_cétoglutarate et l’aspartate, au niveau du cycle de Krebs, lors de la dégradation du glucose.

 

Compte tenu de son importance dans le SNC, le glutamate est impliqué dans nombreuses maladies neurodégénératrices. Mais pour la même raison, il est difficile de trouver une alternative thérapeutique sans dérégler le reste.

 

Ø  Acides aminés inhibiteurs :

 

Les principaux excitateurs du SNC sont le GABA et la glycine. Presque tous les neurones inhibiteurs du SNC et de la moelle utilisent le GABA ou la glycine comme neurotransmetteurs. Ils ont la qualité d’inhibiteur en raison de leur capacité d’hyperpolariser des cellules.

 

§  GABA :

 

Il est présent dans € des synapses, ne dérive pas d’acides aminés essentiels et ne rentre pas dans une composition des protéines.

Þ La présence de GABA est l’indice de son utilisation comme neurotransmetteur.

 

-          Le principal précurseur du GABA est le glucose métabolisé en glutamate par le cycle de Krebs. Toute fois, le pyruvate ou la glutamine sont de bons précurseurs.

 

-          La conversion du glutamate en GABA est réalisée par une enzyme qui se trouve exclusivement dans les neurones GABAnergiques :

" L’acide glutamique décarboxylase (ou glutamate décarboxylase)

            Elle nécessite la présence du cofacteur phosphate de pyridoxal (dérivé de vitamine B6)

 

Exemple :

L’épilepsie infantile est due à un déficit de vitamine B6.

 

§  Glycine :

 

C’est un acide aminé neutre dont la localisation est extrêmement ponctuelle. En effet, la glycine inhibe les décharges des motoneurones de la moelle épinière.

50% des synapses inhibitrices de la moelle sont glycinergiques.

La synthèse se fait à partir de l’acide aminé sérine par une enzyme mitochondriale :

" La sérine hydroxy_méthyltransférase

 

Ø  Neuropeptides :

 

Il en existe plus d’une centaine. Ils sont présents dans les neurones et ont très vite été supposés avoir un rôle dans la neurotransmission.

 

Problème :

On n’a pas pu déterminé les 3 critères :

"  Ils sont présents dans les neurones et sont libérés dans la fente synaptique.

 

Contrairement aux autres neurotransmetteurs, leur rôle n’est pas toujours bien établi. Certains d’entre eux sont notamment trouvés dans l’intestin.

Nombre d’entre eux ont été découvert dans l’extraction de la peau de grenouille et ont un rôle dans la modulation des neurotransmetteurs.

 

La synthèse est bien connue, surtout dans le cas des endorphines (famille des eupyoïdes), substances endogènes qui agissent sur le même récepteur que les opiacés (comme la morphine)

 

Synthèse :

Un polypeptide précurseur est synthétisé dans le soma. Il existe ensuite une maturation post–traductionnelle qui se réalise en plusieurs étapes, notamment par des protéases (qui agissent pendant le transport axonal antérograde rapide.

 

Lorsque la vésicule arrive au niveau de la terminaison, la maturation est terminée et le neuropeptide est près à être libéré.

 

v Les vésicules :

Ø  Libération vésiculaire :

 

Le stockage peut se faire dans 2 compartiments :

-          Dans une fraction cytoplasmique :

Ce cas est peu important quantitativement. Le turn–over du neurotransmetteur est rapide car les molécules sont exposées aux enzymes cytoplasmiques de dégradations.

            "  Dans le cytoplasme, les molécules sont soit néosynthétisées, soit recaptées.

 

-          Dans une fraction vésiculaire :

Elle est issue d’un mécanisme de pompage du neurotransmetteur (ou neuropeptide) par échange ionique.

Les concentrations sont 100 à 1000 fois plus importantes que dans le cytoplasme. Les neurotransmetteurs sont très stables car ils sont protégés des enzymes cytoplamiques.

 

Ø  Synthèse vésiculaire :

 

-          Les vésicules sont des constituants de membrane dans le RE. Elles passent ensuite dans l’appareil de Golgi.

-          La migration se fait le flux axonal jusqu’à la membrane plasmique. Souvent cette étape est accompagnée d’une étape de charge en neurotransmetteur.

-          Suite à une stimulation (entrée de Ca²⁺), il y a fusion avec la membrane : exocytose

(= libération du neurotransmetteur dans la fente)

-          Après, les vésicules sont recyclées par un processus d’endocytose. La vésicule est recouverte de protéines, notamment de clathrine.

-          Les vésicules sont soit rechargées, soit dégradées.

-          La dégradation se déroule en 2 étapes :

-         Le transport rétrograde vers le soma,

-         La fusion des vésicules avec les lysosomes.

 

Ø  Facteurs impliqués dans la libération vésiculaire :

 

-          Le Ca²⁺,

-          Le potentiel de membrane.

 

La libération en grande quantité du neurotransmetteur nécessite d’une dépolarisation pré–synaptique, provoquée par l’arrivée du PA. Le Ca²⁺ est toujours indispensable car s’il y une déplétion en Ca²⁺, il n’y a pas de libération.

 

Il existe une libération dite non synaptique produite au niveau des dendrites, soma et cellules gliales :

-          Cette libération non synaptique quantique n’intervient pas directement dans la neurotransmission.

-          Elle intervient dans la régulation des concentrations intracellulaires des neurotransmetteurs. Elle est provoquée grâce aux transporteurs bidirectionnels (libération et réception)

-          Elle est surtout libérée au niveau de la jonction neuromusculaire pour la libération d’acétylcholine.

La libération de neurotransmetteur dite quantique est mise en évidence par l’enregistrement post–synaptique en absence de stimulation.

"  Des potentiels miniatures, sans conséquence sur l’élément post–synaptique (pas de PA) apparaissent de façon aléatoire et toujours de même amplitude.

 

Þ  Mise en évidence d’une dépolarisation aléatoire et de même amplitude correspondant à la libération d’une quantité fixe de neurotransmetteur appelée quantum.

Lorsqu’une réelle dépolarisation se produit, la quantité libérée est toujours un multiple de ce quantum.

-          Quand l’élément pré–synaptique n’est pas stimulé, il y a une libération spontanée dont la quantité de neurotransmetteur libéré correspond au quantum.

-          Quand l’élément pré–synaptique est stimulé, il y a une libération de neurotransmetteur correspond à un multiple du quantum.

 

La libération du neurotransmetteur se fait par fusion de la membrane vésiculaire avec la membrane plasmique.

 

Il existe une protéine dont le rôle est crucial dans la libération : la synaptotiming qui fixe le Ca²⁺. La modification moléculaire générée par la fixation entraîne l’ouverture de la vésicule dans la fente synaptique.

 

v Destinée du neurotransmetteur :

 

-          Le neurotransmetteur qui n’a pas été libéré peut être dégradé dans le cytoplasme. Il existe alors un équilibre entre la dégradation et la synthèse.

-          Lorsqu’il est libéré, il peut agir sur les récepteurs. Il s’agit d’une fraction très faible du pool libéré : » 1/1000) Ceci est dû à la faible affinité entre le neurotransmetteur et le récepteur.

"  Cela implique que, pour avoir une conséquence physiologique sur l’élément post–synaptique, il faut avoir une concentration élevée de neurotransmetteur dans la fente synaptique.

 

La libération du neurotransmetteur est essentiellement dépendante de la fréquence des PA ; c’est–à–dire que plus cette fréquence est élevée, plus la quantité du neurotransmetteur est importante.

 

Toute fois, il faut éliminer très vite ce neurotransmetteur de la fente pour maintenir l’information par le PA.

 

Elément pré–synaptique :

 

 

 

Elément pré–synaptique :

(Si l’élimination est lente)

 

 

Il y a donc 2 systèmes actifs d’élimination des neurotransmetteurs pour assurer une fugacité d’action :

-          Un système d’inactivation par des enzymes de dégradation dans la fente synaptique :

Les produits de dégradation sont ensuite recaptés par l’élément pré–synaptique ou par les astrocytes pour être métabolisés ou recyclés.

-          Un système de recapture :

Il s’agit d’un système de transport spécifique situé soit au niveau de l’élément pré–synaptique, soit au niveau des cellules gliales (en contact direct avec la synapse)

 

Exemple de l’acétylcholine :

 

Elle est inactivée dans la fente synaptique par une enzyme appelée acétylcholine estérase (AchE) qui va métaboliser l’acétylcholine (dans la fente) en choline et l’acétate.

C’est une enzyme très efficace : elle dégrade 5000 molécules d’acétylcholine par seconde.

 

Le produit de dégradation (choline) est pompé par l’élément pré–synaptique pour être réutilisé dans la synthèse d’acétylcholine.

 

L’acétylcholine estérase (impliquée dans la maladie d’Alzheimer) est acheminée du soma par le transport antérograde rapide.

 

Elle comporte une sone globulaire catalytique : c’est une protéine asymétrique car elle a une structure globulaire reliée à une triple hélice de collagène qui va permettre l’ancrage de cette enzyme dans la lame basale présente au niveau de la jonction neuromusculaire.

Elle est :

-          Soit ancrée,

-          Soit insérée dans la membrane plasmique pré–synaptique,

-          Soit soluble dans la fente synaptique.

 

Exemple du glutamate :

 

Il est recapté soit par l’élément pré–synaptique, soit par les cellules gliales, par un système de recapture de haute affinité électrogénique :

-         1 glutamate  +  3 Na⁺ entrant dans la cellule,

-         1 K⁺ sortant.

 

L’activation de ces transporteurs exige un maintient des différences de concentration de Na⁺ et K⁺. Si cette différence de concentration change, il n’y a plus de recapture mais plutôt une libération.

 

 

 

" Etude sur les récepteurs et conséquence de l’activation des récepteurs.

 

Le récepteur est une protéine qui reconnaît un message chimique, soit le neurotransmetteur, soit un message artificiel (agent pharmacologique) et qui va exécuter un ordre biologique par l’intermédiaire d’un système de transduction.

 

Il est figé (ou ancré) dans la membrane.

Il possède un pôle de reconnaissance situé vers la fente synaptique et un pôle effecteur situé à l’intérieur de la cellule.

 

Il répond à 2 propriétés fondamentales :

-          Affinité

-          Activité

Il existe 2 types de récepteurs de neurotransmetteur :

-          Le récepteur ionotropique : c’est un polymère qui présente un canal central permettant le passage des ions.

-          Le récepteur métabotropique : c’est un monomère lié à des protéines membranaire de transduction (protéines G)

 

Pour un neurotransmetteur, il peut exister plusieurs récepteurs. Ils sont exprimés dans des structures différentes, mais ils peuvent également être observés dans une même synapse.

L’activation de plusieurs types de récepteurs peut être nécessaire pour des effets physiologiques, notamment dans les processus de mémoire.

 

En revanche, 2 neurotransmetteurs différents de peuvent agir sur le même récepteur, à l’exception du glutamate et de l’aspartate sur un même récepteur, ainsi que l’adrénaline et la noradrénaline sur un autre.

 

v Structure des récepteurs :

 

Ils ont une caractéristique commune :

-          Chaque protéine comporte des domaines intracellulaires et des domaines extracellulaires qui sont alternés par des hélices a composées d’environ 20 acides aminés, généralement situées dans la membrane.

 

-          Le segment externe possède des sites de glycosylation, importants pour la reconnaissance du neurotransmetteur, et des sites de reconnaissance du neurotransmetteur.

-          Le segment interne possède des sites de phosphorylation (= groupement hydroxyle de résidu sérine, tyrosine ou thréonine) permettant la modulation de l’activité du récepteur.

    " En fonction de son état de phosphorylation,            il y a différentes conséquences au niveau du récepteur.

v Récepteur ionotropique :

 

Il présente plusieurs sous–unités différentes : il s’agit d’un récepteur hétéro polymérique. Même s’il existe une forme d’homologie entre les sous–unités, il reste tout de même des différences responsables des propriétés pharmacologiques du récepteur.

 

Les sous–unités sont formées d’un petit nombre de domaines (entre 4 et 8) Chaque sous–unité possède un site de fixation du ligand, des sites de modulation et des sites spécifiques de certains agents pharmacologiques.

 

Le canal est situé au milieu et est fermé par juxtaposition des sous–unités. Chaque sous–unité va participer à la formation du canal, via leurs domaines transmembranaires.

 

Le tout forme un récepteur–canal.

Sa particularité physiologique est de fournir une réponse extrêmement rapide.

 

Exemple de la jonction neuromusculaire :

 

Elle est très bien connue grâce à des travaux sur la torpille, un poisson électrique capable de lancer des pulsions électriques. Il possède donc un organe électrique présentant de beaucoup de récepteurs à l’acétylcholine.

 

Le récepteur nicotinique à acétylcholine est formé de 4 types de sous–unité différents :

-         2 sous–unités a : a₁ et a₂ (fixation de l’acétylcholine),

-         1 sous–unité b,

-         1 sous–unité g,

-         1 sous–unité d.

Les sous–unités vont à la fois apporter des éléments de fixation à l’acétylcholine et former un canal ionique.

Le rôle des sous–unités est de transformer l’arrivée du neurotransmetteur en dépolarisation (= potentiel post–synaptique excitateur = PPSE) Le seuil à dépasser est –50 mV.

 

En microscopie électronique, on perçoit la structure métamérique dont la taille est de 8 à 9 nm.

 

Les gènes codant pour ces sous–unités et leur ARN_M ont été isolés. On a donc pu injecté les gènes dans des ovocytes de xénope (grenouille) et observé l’expression du récepteur fonctionnel.

La connaissance de la séquence en acides aminés permet la modélisation du récepteur :

-          Via une 1^ère étape informatique,

-          Puis via une étape de cristallisation consistant en la production massive de la protéine, sa cristallisation, et une diffraction aux UV.

 

Le récepteur à l’acétylcholine est une référence pour ses structures transmembranaires fréquentes.

 

Pour ouvrir le canal, il faut la fixation de 2 molécules d’acétylcholine. Une fois ouvert, il laisse passer les cations et plus particulièrement l’entrée importante de Na⁺ et une sortie moindre de K⁺.

                   "  Il est plus perméable au Na⁺ qu’au K⁺.

 

La conséquence de cette ouverture est la génération d’un PPSE.

 

Exemple des récepteurs glutamatergiques :

 

La structure complète n’a pas encore été établie.

v Récepteur métabotropique :

 

Il est constitué d’une seule sous–unité qui a la particularité de posséder 7 segments transmembranaires. Il présente aussi :

-          Un site extracellulaire de fixation du ligand,

-          Un site intracellulaire de fixation de la protéine G.

 

L’activation de ces récepteurs peut modifier la perméabilité ionique par des effets indirects, ce qui va permettre d’activer des récepteurs ionotropiques plus distants.

 

v Site de fixation du ligand :

 

Généralement, la fixation se fait liaison de type : Hydrogène,

                                                                              Hydrophobe,

                                                                              Electrostatique,

                                                                              Interaction de Van der Waals.

Elle ne se fait pas par des liaisons covalente (= liaison irréversible)

 

Il existe des récepteurs à protéases qui le clive : l’activation est irréversible et le blocage se fait par d’autres protéines.

 

Le ligand est :         –  soit endogène : c’est le ligand du récepteur,

                               –  soit exogène : il s’agit d’un ligand pharmacologique qui agit sur le récepteur.

 

Petit bémol : Les agents pharmacologiques sont souvent décrits

pour modifier l’activité d’un type de récepteur.

Ø  Agoniste :

 

Il se fixe sur le récepteur et mime les mêmes effets physiologiques du neurotransmetteur.

Il s’agit souvent d’analogues structuraux naturels ou artificiels.

"  Action par compétition avec le ligand endogène.

Il peut déplacer soit un autre agoniste, soit le neurotransmetteur (ligand endogène)

Son efficacité dépend de son affinité avec le récepteur et de sa concentration.

Le neurotransmetteur est l’agoniste endogène du récepteur.

Ø  Antagoniste :

 

Il s’oppose à l’effet de l’agoniste. Souvent, il n’a pas d’effet propre : il empêche juste l’action de l’agoniste.

Il n’existe pas d’antagonistes physiologiques ou endogènes.

Il existe 2 types :

-          Antagoniste compétitif :

Il se fixe sur le site de reconnaissance du ligand endogène. Sa concentration et son affinité sont importantes pour la compétition.

-          Antagoniste non compétitif :

Il se fixe sur un site différent du site de reconnaissance et empêche l’activation du récepteur.

 

L’antagoniste est soit réversible, soit irréversible.

Mais il est complexe de le définir.

 

 

Les affinités de l’agoniste et de l’antagoniste sont différentes d’un récepteur à un autre, mais elles sont surtout à dépendantes des sous–unités.

 

Exemple :

Les récepteurs glutamatergiques présentent 3 types différents selon leur affinité avec l’antagoniste.

 

 

 

v Effet du neurotransmetteur sur le récepteur métabotropique :

 

Ces récepteurs sont présents SNC, mais aussi dans d’autres structures (dont SNP)

Une protéine G est associée à ces récepteurs. Elle est composée de 3 sous–unités : a, b et g.

Elle hydrolyse un GTP en GDP.

 

Au repos, la protéine G et le récepteur sont séparés et le GTP est fixé à la sous–unité a.

ß

L’agoniste (neurotransmetteur ou agent pharmacologique) se fixe sur le récepteur.

ß

Augmentation de l’affinité du récepteur actif (sous–unité a) pour la protéine G.

ß

Echange du GTP en GDP.

 

-          Quand la sous–unité a lie le GTP, elle possède une faible affinité pour le récepteur et pour les sous–unités b et g.

-          Quand le neurotransmetteur est fixé, la sous–unité a a une forte affinité pour son effecteur :

-          Soit une enzyme  " Activation de 2^nd messager,

-          Soit des canaux ioniques   " Ouverture.

Þ    Hydrolyse du GTP

Þ    Formation du complexe a–GDP qui a une forte affinité pour les sous–unités b et g.

Þ    Retour au repos avec la formation du complexe a–b–g–GTP.

 

Le système est plus lent car il y a beaucoup d’intermédiaires (réaction en cascade)

 

Avantages :

-          Quand l’agoniste fixe le récepteur : la protéine G échange rapidement son GTP et se détache aussi rapidement de son complexe actif. Le récepteur est toujours actif et peut alors activer d’autres protéines G.

"  Amplification du signal.

-          Le complexe a–GTP peut se fixer sur plusieurs effecteurs avant que l’activité ATPasique ne se manifeste.

 

Il existe différents types de protéines G :

 

-          Protéines G_S :  Elle est couplée positivement à l’adénylate cyclase :

"  Augmentation de la synthèse de l’AMPc,

"  Activation de la PKA.

-          Protéines G_I :  Elle est couplée négativement à l’adénylate cyclase :

"  Diminution de la synthèse de l’AMPc,

"  Inactivation de la PKA.

-          Protéines G_P :  Elle est couplée positivement à phospholipase C (PL C) :

"  Augmentation de l’activité de la phospholipase C,

"  Hydrolyse de la PIP₂ :

-          En DAG  " Activation de la protéine kinase C

-          Et en IP3  " Libération du stockage intracellulaire de Ca²⁺ contenu dans le RE.

 

L’activation de la protéine G par l’action de 2^nd messagers qui peuvent modifier l’état de phosphorylation de récepteurs ionotropiques et modifient les caractéristiques électrophysiologiques de ces récepteurs.

 

v Effet du neurotransmetteur sur le récepteur ionotropique :

 

Lorsque l’on a 2 compartiments, chacun est dit électriquement neutre quand la somme des charges est nulle.

 

Il existe des concentrations des ions positifs ou négatifs différentes dans chaque compartiment. L’ion va diffuser dans le compartiment le moins concentré.

Il existe néanmoins un déséquilibre de charges : il y a plus de charges positives à l’extérieur qu’à l’intérieur :

-          Les charges en excès vont chercher leur complément et se plaquent à la membrane.

-          La membrane présente donc une face positive et une face négative.

"  Capacité de la membrane

Les ions positifs, qui ont une tendance à vouloir entrer dans la cellule, sont également repoussés par l’excès de charges positivement sur la face extérieure.

Pour chaque ion, on cherche à atteindre un équilibre de forces :

-          Force électrique

-          Force chimique

"  Force électrostatique d’un ion.

 

Le potentiel d’équilibre de chaque ion peut être calculé par l’équation de Nernst :

-          Ion K⁺ :     –84 mV,

-          Ion Na⁺ :   +58 mV,

-          Ion Cl^– :    –58 mV,

-          Ion Ca²⁺ :  +116 mV.

 

Si la différence de charges correspond au potentiel d’équilibre de l’ion, il n’y a pas de passage de cet ion.

Le potentiel d’équilibre régit les passages ioniques dépendants du potentiel membranaire.

 

On définit le gradient électrochimique (= driving force =  Vm – E_ION), il traduit la force qui fait bouger l’ion.

Plus le Vm est éloigné de E_ION, plus la force est importante.

 

Au repos :

-          Chaque ion a un flux continuel qui est fonction du gradient électrochimique et de la résistance : c’est la conductance de l’ion g_Ion.

-          La conductance tient compte du degré d’ouverture de la membrane pour l’ion. Il dépend de la perméabilité élémentaire du canal et du nombre de canaux ouverts.

-          Il existe un état stationnaire quand la somme des flux est nulle : le potentiel membranaire ne varie pas (Vm » –60 à –78 mV selon le type cellulaire)

 

PPSE et PPSI :

-          Si le neurotransmetteur ouvre les canaux Na⁺ et Ca²⁺ :

"  Augmentation de la conductance de ces canaux,

"  Vm se rapproche de l'E_ION,

"  Dépolarisation de la membrane.

            Þ  PPSE

-          Si le neurotransmetteur ouvre les canaux Cl^– et K⁺ :

"  Augmentation de la conductance de ces canaux,

"  Vm se rapproche de l'E_ION,

"  Hyperpolarisation de la membrane.

            Þ  PPSI

 

La durée, donc la quantité d’ions qui passent, et l’amplitude des PPS vont être fonction du temps de présence du neurotransmetteur sur le récepteur.

 

Intégration des messages au niveau post–synaptique :

-          Quand on regarde au niveau d’une synapse : on a la formation d’un PPS miniature.

-          Un neurone afférent va créer plusieurs synapse sur un autre neurone : on obtient un PPS unitaire.

-          Plusieurs neurones afférents vont vers UN neurone : on obtient un PPS composé.

 

Conduction du PPS :

-          C’est une conduction passive et, par contre, décrémentielle.

-          Les PPS générés s’écoulent le long des dendrites.

-          Plus on s’éloigne de la zone initiale d’arrivée du signal, plus il y a de pertes de charges qui sont dues à l’existence de canaux ouverts au potentiel de repos où l’on a des fuites d’ions.

 

L’objectif du PPS est de rejoindre la zone d’intégration des signaux au niveau du corps cellulaire : le segment initial du neurone par des phénomènes passifs et décrémentiels.

 

Plus la synapse est éloignée du segment initial, moins elle aura d’effets sur ce segment initial (dépolarisation plus faible)

 

Rappel :

L’information qui arrive à l’élément post–synaptique entraîne soit une dépolarisation, soit une hyperpolarisation.

 

Sommation des PPS :

-          Un PPS miniature ou unitaire est insuffisant pour déclencher un PA au niveau du segment initial.

-          Si plusieurs synapses excitatrices sont activées, issues de plusieurs neurones, et dont les excitations sont rapprochées dans le temps :

Þ  Augmentation de la probabilité de déclencher un PA par additivité des PPS.

-          Il existe une somation dite linéaire si les PPSE unitaires sont émis à des distances éloignées les uns des autres :

"  Il n’y a pas d’interaction entre les potentiels post–synaptique.

Þ  Somme algébrique des PPS.

-          Il existe une somation dite non linéaire si les PPSE unitaires sont émis par la même synapse ou sur des sites rapprochés :

"  La synapse j est active et va dépolariser la cellule (PPSE)

Quand ce PPS va passer a niveau de la synapse k, le potentiel membrane est plus positif que le membrane de repos.

Þ  Effet de cette synapse k est moindre.

-          Il existe une somation entre les PPSE et les PPSI qui peut être linéaire ou non et qui dépend du lieu d’émission.

 

Cas particulier :     Inhibition silencieuse :

Quand le potentiel d’équilibre E_ION est très proche du potentiel de membrane Vm.

 

Exemple :        Les récepteurs GABA perméables aux ions Cl^– :

S’il y a une dépolarisation membranaire, le PPSE entraîne :

-          L’augmentation du gradient électrochimique des ions Cl^–,

-          Donc une importante entrée de Cl^– dans la membrane,

-          Et donc une hyperpolarisation importante de la membrane.

 

Il existe des canaux ioniques non synaptiques voltage–dépendants. Ils sont capables de s’ouvrir à partir d’un certain seuil de dépolarisation. Ils laissent donc passer du Ca²⁺, du Na⁺ ou du K⁺ et donc vont être capable de modifier le Vm.

 

Avec l’intégration :

-          de l’ensemble des PPSE et PPSI, de l’ensemble synaptique de l’arborescence dendritique et du soma,

-          et de la somme des courants non synaptiques,

il va arriver un degré de dépolarisation au niveau du segment initial, avec une durée plus ou moins longue.

 

 

Le PA va naître de la dépolarisation qui se produit au niveau du segment initial où il existe des canaux Na⁺ et K⁺ voltage–dépendants. Ces canaux sont fermés au potentiel de repos.

-          Les canaux Na⁺ vont s’ouvrir quand le Vm = –50 - –40 mV.

-          Les canaux K⁺ vont s’ouvrir quand le Vm = –60 mV.

 

-          Si la somme des PPSE et PPSI et des réponses des canaux non synaptiques est inférieure à –50mV

"  Il ne se passe pas de réponse.

 

-          Si la dépolarisation générée par cette intégration est supérieure à –50mV

"  Les canaux Na⁺ s’ouvrent et créent une dépolarisation supplémentaire :

-          Cette dépolarisation rapproche Vm de E_Na+,

-          La probabilité que les canaux Na⁺ s’ouvrent augmente,

-          Puis, les canaux Na⁺ s’inactivent ; les canaux K⁺ s’ouvrent plus lentement,

-          Il y a un retour à la normale.

 

 

Plus la durée de la dépolarisation liée à l’intégration de la somme des PPSE et PPSI est, plus le nombre de PA créés va être augmenté.