Les voies métaboliques ont comme finalité d’assurer qualitativement et quantitativement les besoins indispensables à la vie de l’organisme.

 

Ces besoins sont de 4 ordres :

-         Ils permettent l’élaboration ou le renouvellement des structures micro ou macroscopiques.

-         Ils participent au … des grands équilibres qu’ils soient de l’ordre osmotique, ionique, etc.

-         Ils sont nécessaires au bon fonctionnement de toutes grandes fonctions de l’organisme.

-         D’une façon plus générale, ils sont nécessaires à la couverture des besoins énergétiques.

 

"  La couverture des besoins énergétiques provient du catabolisme des 3 principaux nutriments : glucides, protides, lipides.

 

 

En conditions physiologiques normales :

-         Les glucides couvrent 50 à 55 % des besoins.

-         Les lipides couvrent 25 à 30 % des besoins.

-         Les protides couvrent 12 à 15 % des besoins.

 

 

j

Ces 3 nutriments et leurs utilisations ne sont pas cloisonnés : les voies métaboliques interagissent entre elles, sous la dépendance de régulateurs hormonaux eux–mêmes dépendants de facteurs internes (état de nutrition, période de la journée, etc.) et de facteurs externes (stress, température, activité physique)

 

 

k

Cette régulation intégrée est hiérarchisée, dans l’organisme, avec des niveaux grossiers jusqu’à des niveaux plus fins.

"  Notion de compartiments tissulaires et cellulaires.

 

 

 

 

 

 

 

Schéma général :   5 compartiments (souvent les organes) Les régulations y seront différentes et plus ou moins fines.

 

Les 5 compartiments :

j  L’intestin :   Entrée des nutriments (apport exogène par l’alimentation de lipides, protéines et glucides)

k  Le tissus adipeux :   Mise en réserve de l’énergie (besoins 24H/24)

l  Le foie :   Il fournit les lipides en fonction des niveaux de régulation fine (apport endogène)

m  Le tissu extrahépatique :   Consommateur d’énergie (comme le tissu musculaire)

n  Le sang :   Il assure les échanges entre les différents organes.

 

v     Au niveau de l’intestin :

 

Les macromolécules sont dégradées puis absorbées.

Les lipides alimentaires sont pour plus de 90% des triglycérides. Les glucides sont surtout des polyosides (glycogène, amidon), mais également des diholosides (saccharose, lactose)

L’absorption des molécules simples (oses, acides aminés) se fait par la veine porte.

 

Les macromolécules lipidiques seront absorbées sous forme de chylomicrons. Les lipides alimentaires tels les triglycérides sont à 75% captés et dégradés par le tissu adipeux.

Les 25% restants vont dans le foie pour donner du glycérol et des acides gras libres par la TG lipase thermosensible (régulée par l’insuline, donc par la glycémie) Les acides gras libres sont ensuite stockés.

 

v     Au niveau du foie :

 

Les triglycérides formés ne seront pas stockés (transformés en acides gras libres)

 

Les acides gras libres :

-         Ils donnent de l’énergie par la b–oxydation avec libération de CO₂.

-         Ils permettent la formation de corps cétoniques,

-         Ils permettent la synthèse de cholestérol pour la formation des sels biliaires.

-         Le cholestérol peut s’associer aux triglycérides pour former les VLDL qui vont se diriger vers le tissu extrahépatique.

 

v     Au niveau du tissu extrahépatique :

 

-         Les muscles tirent 60% de leur énergie à partir de lipides.

-         Les VLDL transportent des triglycérides du foie vers le tissu extrahépatique.

-         Les LDL (issues des VLDL) apportent le cholestérol.

-         Les triglycérides sont donneurs de CO₂ via la b–oxydation.

 

v     Les lipoprotéines :

 

Ce sont des systèmes de transport des lipides sériques.

Les graisses de l’alimentation, les lipides synthétisés par le foie et les lipides synthétisés par le tissu adipeux doivent être véhiculés entre les différents tissus et organes pour leur utilisation ou stockage.

Mais les lipides sont insolubles dans l’eau.

Comment les transporter dans le plasma sanguin (environnement aqueux) ?

Þ  Via les lipoprotéines.

 

Elles sont constituées de lipides non polaires (triglycérides, cholestérol estérifié), de lipides polaires (phospholipides, cholestérol libre) et de protéines (apolipoprotéines ou apoprotéines)

 

6 classes de lipoprotéines :

-         Les chylomicrons,

-         Les VLDL (Very Low Density Lipoprotéine),

-         Les IDL (Intermediate Density Lipoprotéine),

-         Les LDL (Low Density Lipoprotéine),

-         Les HDL (High Density Lipoprotéine) et

-         La lipase (a)

"  Toutes les lipoprotéines ont la même structure de base : structure sphérique constituée de 2 parties :

-         La surface (ou écorce) = lipides polaires hydrophiles (phospholipides, cholestérol libre) et apoprotéines (différents selon la lipoprotéine),

-         Le noyau = lipides apolaires hydrophobes (triglycérides, cholestérol estérifié)

 

Cette structure permet de stabiliser le globule lipidique et de former les liaisons hydrogène avec le milieu aqueux (sang)

 

 

Plus les lipoprotéine sont riches en lipides (par rapport aux protéines), moins la molécule est dense (= plus légère)

Il existe une structure commune à toutes les lipoprotéines, cependant elles diffèrent selon leur taille, leur proportion relative entre les lipides et les protéines (rapport de densité), leur composition en apoprotéines et leur rôle.

 

Les grosses particules ne diffusent pas entre les cellules endothéliales. Elles doivent passer dans la lymphe pour ensuite rejoindre la circulation sanguine.

La taille influence la voie de dégradation.

 

v     Les apoprotéines :

 

Il existe 4 apoprotéines principales : A, B, C et E. Chaque apoprotéine présente des isoformes.

 

Apoprotéine	Lipoprotéines	Commentaire et fonctions
Apo AI	HDL, Chylomicron	= Facteur d’activation de l’enzyme LCAT (Lecithine cholestérol acyltransférase) = Ligand des récepteurs aux HDL
Apo AII	HDL, Chylomicron	= 2 chaînes polypeptides reliés par des ponts disultfures. Action ?
Apo B100	LDL, HDL, IDL	= Ligand du récepteur aux LDL
Apo B48	Chylomicron	= Facteur de sélection des chylomicrons par l’intestin
Apo CI	VLDL, HDL, Chylomicron	?
Apo CII	VLDL, HDL, Chylomicron	= Facteur activateur de la lipoprotéine lipase
Apo CIII	VLDL, HDL, Chylomicron	= Inhibiteur de l’Apo CII sur la lipoprotéine lipase
Apo E	VLDL, HDL, Chylomicron	= Ligand du récepteur aux LDL, permettant la dégradation des chylomicrons dans le foie

 

v     Rôle des lipoprotéines :

 

-         Les chylomicrons sont essentiellement composés de triglycérides et assurent leur transport de l’intestin vers le foie et le tissu adipeux.

-         Les VLDL assurent le transport des triglycérides du foie vers le tissu extrahépatique.

-         Les LDL sont composées de cholestérol et assurent son transport du foie vers le tissu extrahépatique.

Si les LDL s’accumulent au niveau du sang, cela provoque des maladies cardiovasculaires

= « mauvais cholestérol »

-         Les HDL assurent le transport du cholestérol du tissu extrahépatique vers le foie.

Les HDL épurent les tissus extrahépatiques en cholestérol

qui est ramené au niveau du foie et transformé en sels biliares.

= « bon cholestérol »

v     Composition des lipoprotéines :

 

Proportions des lipides :

 

En %	Noyau		Ecorce		Lipides totaux	Protéines
	TG	CsE	PL	CsL
Chylomicron	58	3	8	1	98	2
VLDL	56	15	20	8	90	10
LDL	13	48	28	10	79	21
HDL	13	29	46	6	43	57

 

Composition en apoprotéines :

 

Chylomicron	VLDL	LDL	HDL
Apo E, Apo B48, Apo C (CI, CII, CIII), Apo A (AI, AII)	Apo E, Apo B100, Apo C (CI, CII, CIII)	Apo B100, Apo E, Apo C	Apo A (AI, AII) Apo E, Apo C

 

v     Les chylomicrons :

Ø      Absorption des lipides :

 

 

·         Les lipides du chyme sont hydrolysés dans le duodénum par les enzymes pancréatiques : lipase, phospholipase, cholestérol estérase. L'hydrolyse des lipides nécessite une émulsification en gouttelettes grâce aux sels biliaires. Les sels biliaires sont indispensables à l'action de la lipase pancréatique ainsi qu'un cofacteur protéique, la colipase.

·         Les produits de la digestion des lipides sont des monoglycérides, des acides gras, du cholestérol et des lysophospholipides. Ces nutriments sont associés aux sels biliaires sous forme de micelles qui permettent leur absorption par la bordure « en brosse » des entérocytes (= cellules intestinales)

·         Dans les entérocytes, les lipides sont à nouveau synthétisés à partir du glycérophosphate pour les phospholipides (voie de KENNEDY) et à partir des monoglycérides pour les triglycérides (voie de CLARK et HUBSCHER). Le cholestérol est en partie estérifié dans les entérocytes et en partie réexcrété vers la lumière intestinale.

 

Ø      Synthèse des chylomicrons :

 

Par définition, les chylomicrons sont présents dans le chyle des vaisseaux chylifères qui drainent l’intestin. Ils effectuent le transport des lipides alimentaires de l’intestin vers les tissus.

Ils sont synthétisés par les cellules intestinales (= entérocytes) à partir de triglycérides, cholestérol, Apo A et Apo B48.

 

-         L’Apo B48 est synthétisé par les ribosomes du RER (à partir du gène de l’Apo B100 et une modification post–transcriptionnelle) Elle est incorporée dans les lipoporotéines du REL (= également site de synthèse des triglycérides) 

-         Les MTP (microsomial_TG Transfert Protein) catalysent la formation des lipides conduisant au canal thoracique. Les lipoprotéines transitent dans le golgi, où elles ont l’addition de lipides (cholestérol) et de sucres.

-         Les chylomicrons sont libérés dans les espaces entre les entérocytes par fusion de vésicules de sécrétion avec la membrane plasmique. Ils entrent ainsi dans le système lymphatique et le canal thoracique. Ils rejoignent ensuite la veine sous clavière gauche.

 

Remarque :   Les chylomicrons sont des particules de grande taille. Ils ne peuvent pas traverser les cellules endothéliales. Les graisses alimentaires transitent par le système lymphatique et non par le système porte hépatique.

 

Ø      Maturation des chylomicrons :

 

La maturation des chylomicrons porte sur le réarrangement du contenu en apoprotéines. Les Apo C (CI, CII) et les Apo E sont incorporées à partir des HDL, une fois que les chylomicrons ont rejoint la circulation.

 

 

                   Chylomicron natif                                         Chylomicron mature

 

                                          HDL₂                                     HDL₃

 

Ces échanges d’apoprotéines sont essentiels pour que les chylomicrons soient fonctionnels et puissent entrer dans le mécanisme de dégradation.

L’Apo B est essentiel à la formation des chylomicrons. Pathologie : abêtalipoprotéinémie (maladie rare) où l’Apo B ne peut fonctionner. Il y a la formation de gouttelettes lipidiques qui s’accumulent dans l’intestin et le foie. Elle est due à un défaut de la MTP qui ne permet pas la formation des lipoprotéines intermédiaires.

 

Ø      Dégradation des chylomicrons :

 

Le tissu adipeux est l’organe de dégradation des chylomicrons (75%) La clairance des chylomicrons circulants est élevée. La demi–vie est de l’ordre de quelques minutes chez les petits animaux (comme le rat), elle est supérieure à une heure chez les hommes.

La dégradation des chylomicrons se fait sur la face intraluminale des veines (dégradation des triglycérides via la lipoprotéine lipase)

 

v     La lipoprotéine lipase (LpL) :

 

• La lipoprotéine lipase est une enzyme plasmatique spécifique, ce qui veut dire que le plasma est le compartiment dans lequel elle est active physiologiquement.
• La lipoprotéine lipase (LpL) est l'enzyme qui permet l'hydrolyse des triglycérides des lipoprotéines plasmatiques : chylomicrons, VLDL.

 

Elle est logée dans la paroi des capillaires.

Elle est activée par l’Apo CII et inhibée par l’Apo CIII.

• L'enzyme est synthétisée par les cellules musculaires et adipeuses. Elle sort des cellules et se fixe sur les cellules endothéliales des capillaires qui irriguent les tissus qui utilisent les acides gras libres comme nutriments.
• La LpL catalyse l'hydrolyse des triglycérides situés dans la lipoprotéine immobilisée. L'apolipoprotéine CII et les phospholipides sont les cofacteurs nécessaires de cette activité.
• La sérumalbumine fixe les acides gras libérés par la LpL et permet leur transport jusqu'aux cellules qui les utilisent (cellules musculaires ou adipocytes).
• Les maladies moléculaires de la LpL conduisent à l'accumulation de chylomicrons riches en triglycérides, dans le sang, même loin des repas.

 

Au niveau du tissu adipeux :   Il existe l’utilisation d’un équipement enzymatique et une spécificité de la forme du chylomicron pour pouvoir « l’accueillir » et la dégrader (invagination au niveau des cellules épithéliales)

Au niveau de ces invagination membranaires :   Il existe des récepteurs aux Apo E, aux LpL et aux Apo C.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L’hydrolyse des triglycérides entraîne la déplétion du volume central et donc déformation du chylomicron, qui va ensuite se détacher de par la libération de l’Apo E.

La formation de replis de la couche périphérique entraîne un accolement et la formation d’un disque constitué de phospholipides, cholestérol et d’apoprotéines (C et A principalement)

Þ  HDL naissantes discoïdales (= pré–b_HDL)

D’autres édifices enrichis en Apo B48 et Apo E se reforment autour des molécules de cholestérol estérifié et des triglycérides restants.

Þ  « Remnants » de chylomicrons (= résidu au diamètre réduit : 500 Å) Ils sont ensuite dégradés par le foie via des récepteurs aux Apo E.

 

 

Bilan :        75% des chylomicrons sont dégradés par le tissu adipeux.

                   25% des chylomicrons sont dégradés par le foie.

 

 

Ø      Régulation de la dégradation des chylomicrons :

 

Normalement, l’épuration des chylomicrons dure environ 4–6 H. Mais il existe des altérations des mécanismes de dégradation qui entraînent une hyperchylomicronémie de type I. Elle consiste en l’augmentation de la concentration plasmatique en triglycérides jusqu’à 60 g/L, au lieu de 0,5 à 1 g/L.

 

2 origines :

-         Un problème de synthèse de la LpL (origine génétique ou alcoolisme)

-         Un problème de synthèse des Apo C (CII activateur et CIII inhibiteur)

Si la quantité d’Apo CIII est largement supérieure à celle de l’Apo CII (origine génétique)

 

 

 

v     Les VLDL :

Ø      Synthèse des VLDL dans les cellules hépatiques :

 

Elle est comparable à celle des chylomicrons.

j  Synthèse de l’Apo B100 dans le RER.

k    Incorporation dans les lipoprotéines dans le REL où se fait la synthèse des triglycérides.

 

Cette réaction est catalysée par la MTP. La synthèse des triglycérides implique les acides gras qui ont pour origine les réserves lipidiques du tissu adipeux et une synthèse endogène à partir des glucides au niveau hépatique.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

l  Les lipoprotéines transitent dans le Golgi.

m  Les VLDL sont libérés après avoir formé des vésicules de sécurité.

n  Elles traversent les fenêtres du revêtement endothélial pour rejoindre les capillaires sinusoïdes du foie.

L’activation des VLDL se fera au niveau du sang.

 

Ø      Maturation des VLDL :

 

Elle porte sur des échanges d’apoprotéines avec les HDL.

 

 

                         VLDL natif                                                   VLDL mature

 

                                          HDL₂                                     HDL₃

 

Durant le passage dans la circulation, les VLDL vont échanger également des lipides avec les HDL sous l’action d’une protéine de transfert : la CETP (cholesterol ester transfert protein) Elle catabolise le transfert réciproque des molécules de triglycéride et les esters de cholestérol entre les VLDL et les HDL.

 

                               HDL                                                   VLDL

 

Mécanisme similaire pour les chylomicrons.

 

Il existe une autre protéine de transport : la PLTP (Phospholipide transfert proteine) qui permet le transfert spécifique des phospholipides entre lipoprotéines.

La CETP et la PLTP sont présents dans le compartiment sanguin.

Ø      Catabolisme des VLDL :

 

Dans la circulation, les VLDL sont soumises à l’action de la LpL qui conduit à la dégradation des triglycérides. Les cellules endothéliales possèdent des invaginations qui présentent les récepteurs aux Apo B/E différents aux récepteurs aux chylomicrons.

Les VLDL sont les précurseurs des IDL, qui forment ensuite les LDL.

 

Il existe 2 destinations possibles pour les IDL :

-         Elles sont captées par le foie via les récepteurs aux Apo B/E,

-         Ou elles sont transformées en LDL via la lipase hépatique.

 

 

Ø      Régulation de la dégradation des VLDL :

 

Le temps de résidence des VLDL est 15 minutes. La régulation de leur dégradation dépend de la concentration intracellulaire en acides gras libres du foie. Cette concentration a 3 modulateurs :

-         L’intensité de la lipolyse du tissu adipeux,

-         La synthèse endogène à partir de glucides,

-         La consommation d’alcool

(Dégradation au niveau du foie Þ &AGL Þ &TG Þ &VLDL)

 

Les problèmes de dégradation sont liés à la LpL. Il s’agit soit d’un déficit d’Apo CII (activateur), soit une altération de la synthèse de la LpL (origine génétique ou alcoolisme)

Ils entraînent une hausse du taux de VLDL : hypertriglycéridémie de type IV (triglycérides :3 à 7 g/L)

 

Les chylomicrons, les VLDL (et une grande partie des IDL) sont des lipides très riches en triglycérides et ne sont retrouvées qu’en période post–prandiale (= relatif au repas)

Les autres lipoprotéines (LDL et HDL) sont riches en cholestérol et seront retrouvées à jeun.

v     Les LDL :

 

Rôle :         Ils transportent le cholestérol vers les tissus extrahépatique :

Apo B100 – récepteur à Apo B/E

 

Ø      Synthèse et maturation :

 

Les LDL sont essentiellement synthétisées au niveau sérique à partir du catabolisme des VLDL.

                   VLDL                                     IDL                                        LDL

                                     LpL capillaire                               LCAT

 

-         Hydrolyse des triglycérides,

-         Perte des phospholipides et une partie du cholestérol libre (le reste est estérifié par la LCAT),

-         Perte de l’Apo C.

Elle porte sur des échanges d’apoprotéines avec les HDL.

 

                                          IDL                                         LDL

 

                                          Lécithine                          Lysolécithine

 

 

• La lécithine cholestérol acyl transférase (LCAT) est une enzyme plasmatique spécifique (dont le lieu d'activité est le plasma) qui hydrolyse les lécithines des lipoprotéines plasmatiques et produit des esters de cholestérol.
• Elle catalyse le transfert de l'acide gras (habituellement polyinsaturé) estérifiant la fonction alcool secondaire d'une lécithine (phosphatidyl choline), sur la fonction alcool de carbone 3 du cholestérol. Les lécithines sont hydrolysées en lysolécithines, beaucoup plus polaires, tandis que le cholestérol est estérifié ce qui le rend presque totalement apolaire. Ce changement de polarité permet au cholestérol estérifié de s'accumuler dans l'intérieur des particules de lipoprotéines et diminue la surface de ces particules donc leur confère une forme sphérique.

 

Ø      Apport du cholestérol :

 

Chez l’homme, la majorité du cholestérol de l’organisme est produit par synthèse (~ 700 mg/jour) Le reste est fournit par l’alimentation. Le foie synthétise ~10% du cholestérol total et l’intestin ~10%.

Cette synthèse se fait surtout dans la fraction microsomiale (RE) et cytosolique de la cellule.

Les cellules qui ont besoin de cholestérol pour leur métabolisme expriment à leur surface un récepteur capable de reconnaître les lipoprotéines porteuses d’Apo B (ou Apo E) riches en cholestérol  

Il s’agit des récepteurs Apo B/E. Ils ont été découvert par Goldstein et Browm en 1974 : PM= 160 kDa.

 

 

·  Les cellules qui ont besoin de cholestérol pour leur métabolisme, expriment à leur surface une protéine (récepteur) capable de reconnaître les LDL, puis de les faire entrer dans la cellule (internalisation) où elles sont digérées par les lysosomes libérant le cholestérol que la cellule va utiliser.

·  Ce récepteur est une glycoprotéine de 839 acides aminés pesant 160000 daltons. De l'extrémité NH₂-terminale à l'extrémité COOH-terminale, on distingue cinq domaines :

• domaine de liaison (NH₂), riche en cystéines comprenant quatre sites de fixation du ligand (LDL),
• domaine homologue avec le récepteur de l'EGF (epidermal growth factor),
• domaine de liaison de chaînons glucidiques,
• domaine transmembranaire,
• domaine cytoplasmique (COOH), composé de 50 acides aminés hydrophobes.

Il existe de fortes interactions entre les acides aminés positifs et négatifs de l’Apo B et les acides aminés basiques (Cystéines) et acides (Aspartates) du domaine de liaison.

La concentration extracellulaire intervient également avec  les charges négatives des asparagines et des glutamates. Quand cette concentration augmente, cela limite la fixation entre les récepteurs et les LDL.

Le segment intracellulaire a un rôle crucial dans l’attachement des récepteurs aux puits tapissés de clathrines. Des anomalies à ce niveau entraînent une dysrégulation du catabolisme des LDL par défaut d’internalisation.

 

L’augmentation des LDL dans le sang entraîne une hypercholestérolémie de type II.

"        Déficit quantitatif en récepteurs des LDL (observé dans certains cas d’hypercholestérolémie familiale)

"        Déficit qualitatif de ces récepteurs provoqué par un régime trop riche en cholestérol (et/ou engraissement)

Ces déficits conduisent à ce que les LDL ne soient plus catabolisées par « la voie normale » des récepteurs aux Apo B/E. Les LDL séjournent plus longtemps dans le plasma et sont alors modifiées par oxydation par les radicaux libres.

 

 

·         Lorsque les LDL sont oxydées au cours de leur transport plasmatique, elles ne peuvent plus être reconnues par le récepteur apoB/apoE.

·         Elles sont alors prises par un récepteur de polyanions, exprimé à la surface des macrophages, appelé à ce titre « récepteur éboueur » (scavenger).

·         La captation des LDL oxydées par les macrophages et leur dégradation aboutit à l’accumulation de lipides dans la cellule. Celle–ci dégénère (cellule spumeuse) et est à l’origine de la formation des plaques d'athérome (athérosclérose)

 

Ø      Les récepteurs LRP = LDL–receptor related protein :

 

Egalement connu sous le nom d’a_macroglobuline receptor, il s’agit d’un récepteur qui présente de nombreux ligands dont les remnants de chylomicrons et les VLDL.

 

Il se lie à l’Apo E et permet l’internalisation des remnants de chylomicrons, VLDL, mais également de protéases comme la t–PA (plasminogène activateur tissulaire) ainsi que d’autres molécules comme la lactoferrine et la thrombospondine.

Il joue un rôle dans différents processus vasculaires dont le métabolisme des lipoprotéines et le processus de fibrinolyse (t–PA)

 

Ø      La Lp (a) :

 

C’est un nouveau facteur de risque cardiovasculaire : son taux est associé aux athéromes.

Elle ressemble à une lipoprotéine dont l’Apo B est liée par un pont disulfure à une Apo (a) Elle ressemble également au plasminogène.

Son métabolisme n’est pas bien connu. Elle est d’origine hépatique mais ne provient pas du catabolisme des VLDL aux chylomicrons. Son métabolisme intracellulaire passe par la liaison aux récepteurs B/E.

Elle inhibe partiellement l’activité de HMG–CoA réductase.

 

Environ 30% des LDL sont dégradées dans les tissus extrahépatiques ; 70% dans le foie.

 

v     Les HDL :

 

C’est la voie d’épuration du cholestérol tissulaire avec retour au foie pour être conjugués sous forme de sels biliaires et éliminés par la bile. A ce titre, chez l’homme, elles sont considérées comme bénéfiques.

Les HDL servent également « d’entrepôt » pour l’Apo C et E nécessaires au métabolisme des chylomicrons et VLDL.

Elles sont essentiellement synthétisées dans le foie et sont libérées sous forme native discoïdale constituée :

-         D’une bicouche lipidique de phospholipides,

-         De cholestérol libre,

-         D’un peu de triglycérides et

-         Des apoprotéines.

 

Ø      Maturation des HDL :

 

Elle se fait dans le plasma, où la LCAT et son activateur (l’Apo AI) se lient au disque. Il se passe alors un échange d’apoprotéines :

-         Fixation d’Apo AI issues des chylomicrons et des VLDL,

-         Perte d’Apo E et C vers les chylomicrons et les VLDL.

 

Au niveau lipidique, la LCAT catabolise la conversion des phospholipides de surface et du cholestérol libre en cholestérol estérifié et lysolécithine.

 

Les ester de cholestérol non polaires entrent dans l’intérieur hydrophobe de la bicouche tandis que la lécithine est transportée à l’albumine plasmatique. La réaction continue, produisant un noyau non polaire qui repousse la bicouche jusqu’à former un HDL sphérique.

Lors de leur passage dans le foie, les HDL sont dégradées, le cholestérol libéré et conjugué pour former les sels biliaires pour être éliminé.

 

Ø      Rôle double des HDL :

 

-         Maturation des lipoprotéines riches en triglycérides,

-         Epuration du cholestérol tissulaire.

 

D’où une interprétation vulgarisée : « les HDL transportent le bon cholestérol ».

Ø      Régulation du taux de cholestérol circulant :

 

Importance du rapport :                                Si le rapport augmente, la cholestérolémie baisse.

                                                                  Si le rapport baisse, la cholestérolémie augmente.

 

Ce rapport permet d’évaluer les risques de pathologies cardiovasculaires.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ø      Classification des lipoprotéines selon Alauporie :

 

Cette classification rend compte de la réalité par rapport à la classification basée sur la densité (chylomicron, VLDL, IDL, LDL et HDL) Elle repose sur la composition en apoprotéines (avec l’utilisation d’anticorps)

 

Il existe des particules simples, c’est–à–dire qui ne contiennent qu’une seule apoprotéine, comme la Lp AI, la Lp B.

Il existe des particules complexes, c’est–à–dire qui contiennent au moins 2 apoprotéines, comme la Lp AI : AII, la Lp B : E ou la LpB : CIII.

 

Ces auteurs ont d’ailleurs montré que seule la LpAI (et non la LpAI : AII) est athénogène, et que seules Lp B : E et les Lp B : CIII sont athérogènes.

 

v     Pathologies associées aux lipoprotéines :

Ø      Les hyperlipoprotéinémies :

 

-         De type I :

-         Hyperchylomicronémie,

-         Hypertriglycéridémie (dépend des graisses alimentaires)

Origine génétique.

 

-         De type II a :

-         Augmentation des LDL (b_lipoprotéine)

-         Hypercholestérolémie,

Maladie génétique : problème de récepteurs.

 

-         De type II b :

-         Augmentation des LDL et des VLDL (avec l’âge)

-         Altération de l’efficacité de l’épuration du cholestérol par les récepteurs,

Traitement :   Par une baisse d’apport de sucre et d’alcool (diététique), équilibre de l’apport alimentaire (baisse de l’apport des acides gras insaturés)

Par médicaments : baisse de la synthèse endogène du cholestérol en bloquant l’HMG_CoA réductase.

 

-         De type III :

-         Pas courant

 

-         De type IV :

-         Augmentation des VLDL,

-         Hypertriglycéridémie endogène (dépend des glucides, de l’alcool ou de l’obésité) dépendante de la concentration intracellulaire hépatique des acides gras.

 

-         De type V :

-         Hyperchylomicronémie,

-         Augmentation des VLDL (hyper pré_b lipoprotéinémie)

-         Extension du type IV : en cas extrême, problème de cyrhose.

 

Ø      L’athérosclérose :

= Pathologies cardiovasculaires cérébrales

Définition :

Elle affecte les artères élastiques et les artères musculaires les plus volumineuses (aorte, artères rénales, artères cérébrales) Selon l’OMS, l’athérome est une association de remaniements de l’intima des artères des gros vaisseaux : accumulation de lipides, de glucides, de sang, des plaquettes sanguines, de tissus fibreux, de dépôts calciques.

Le tout est associé à des modifications de la média.

La lésion évolue au cours du temps. La plaque d’athérome commence à se développer chez le jeune adulte et finit par se calcifier.

 

L’athérosclérose est une maladie dégénérative et dysmétabolique de la paroi artérielle  (sclérose et durcissement)

Elle comporte :      L’athérosclérose (artères de grand diamètre),

La médiocalcose (artères de diamètre plus faible),

L’artériosclérose (petites artères et artérioles),

 

Facteurs de risque :

-         L’athérosclérose est fréquente dans les pays industrialisés.

-         Le risque est plus élevé chez l’homme que chez la femme.

-         Il peut exister une prédisposition dénétique (hypercholestérolémie), mais elle est surtout liée aux habitudes alimentaires.

-         L’hyperlipidémie, l’HTA, le tabagisme, les lésions vasculaires (sénescence, diabète) sont des facteurs de risques principaux.

 

v     Métabolisme des lipides au niveau intestinal :

 

Incorporation des lipides exogènes par digestion.

Les triglycérides constituent les graisses les plus abondantes dans le système alimentaires.

 

Ø      Les lipases dans le tractus digestif :

 

-         Une lipase linguale est sécrétée par la face dorsale de la langue. Cependant, cette enzyme n’a pas d’importance chez l’homme par rapport au rat ou à la souris, où elle est la seule enzyme préduodénale.

 

-         Dans l’estomac, la chaleur est importante pour liquéfier la majeure partie des lipides alimentaires émulsifiés grâce aux contractions péristaltiques. L’estomac sécrète une lipase gastrique qui, chez l’homme, est la principale enzyme préduodénale.

 

-         Le pancréas : la lipase pancréatique est l’enzyme du suc pancréatique qui hydrolyse les triglycérides émulsifiés du duodénum en présence de sels biliaires et de colipase. La lipase agit progressivement sur les gouttelettes de l’émulsion lipidique d’autant plus rapidement que la surface de l’interface lipide/phase aqueuse et agrandie par les sels biliaires.

Les sels biliaires viennent du foie. En plus de ses nombreuses fonctions dans le métabolisme intermédiaire, le foie joue un rôle important dans la digestion en produisant la bile. La vésicule biliaire stocke la bile produite par le foie entre les repas.

Propriétés de la bile :

j Emulsification :    

Les sels biliaires ont la propriété de faire baisser la tension superficielle. Ils peuvent ainsi émulsionner les graisses dans l’intestin et dissoudre les acides gras.

k Neutralisation de l’acidité :

La bile a un pH légèrement supérieur à 7. Elle neutralise le chyme acide de l’estomac et la prépare à la digestion intestinale.

l Excrétion :

La bile est aussi un moyen d’excrétion du cholestérol et des acides biliaires.

La colipase :

La lipase pancréatique est apparemment inhibée par les sels biliaires. La colipase a pour fonction de surmonter cette inhibition, en se liant dans un rapport moléculaire de 1/1 avec la lipase, et en se liant à l’interface sels biliaires–triglycérides.

 

Ø      Mécanisme d’action de la lipase pancréatique :

 

Les triglycérides sont hydrophobes. L’organisme doit développer un moyen pour augmenter la surface des lipides afin que la lipase puisse attaquer efficacement ces lipides. Pour cela, il y formation d’une émulsion sous forme de gouttelettes lipidiques. Celles–ci doivent être stabilisées : c’est l’action des sels biliaires.

 

La colipase a 2 fonctions :

-         Elle fixe les gouttelettes pour renforcer la stabilité de l’émulsion.

-         Elle possède une affinité pour la lipase pancréatique qui vient en contact avec les triglycérides et les hydrolyse. La colipase permet l’ancrage de la lipase à son substrat (les triglycérides)

 

     Colipase

 

                                                Lipase

                                            Sels biliaires

 

La lipase pancréatique hydrolyse spécifiquement les liaisons esters en position 1 et 3 des triglycérides. On obtient alors 2 acides gras libres et un 2_monolycéride.

L’acide gras en position 2 est lié à la molécule de glycérol par une liaison ester secondaire. Son hydrolyse nécessite l’isomérisation d’une liaison ester primaire pour avoir l’hydrolyse complète (processus lent)

Les 2_monoglycérides sont les produits terminaux majeurs de la digestion des triglycérides.

 

Ø      Régulation de la lipase pancréatique :

 

L’action de la lipase nécessite la structure micellaire : le niveau de régulation de la lipase correspond à l’intensité de l’émulsion. Plus il y a de gouttelettes, plus l’action de la lipase est importante.

 

Il existe une cholestérol estérase qui dégrade les esters de cholestérol, qui sont ainsi absorbés dans l’intestin sous forme non estérifiée.

 

La phospholipase A2 hydrolyse la liaison ester en position 2 des glycérophospholipides d’origine biliaire ou alimentaire. Cela donne des lysophospholipides qui, en tant que « détergents », participent à l’émulsification et à la digestion des lipides.

 

Dans l’intestin :

Les 2_monoglycérides, les lysophospholipides et le cholestérol sont transportés via les micelles vers la bordure en brosse des entérocytes. Ces produits d’hydrolyse traversent la membrane plasmique sous forme de micelles stabilisées par les sels biliaires. Ces derniers, par leur pouvoir détergent, déstabilisent les lipides de la membrane pour laisser pénétrer les micelles.

Au niveau du pôle apical de l’entérocyte, les micelles sont déstructurées avec libération des acides gras et les 2_monoglycérides. Les sels biliaires sont réabsorbés au niveau de l’iléon (partie terminale de l’intestin) puis rejoignent la veine porte.

Au niveau de l’intestin, les 2_monoglycérides sont reconvertis en triglycérides. Les acides gras utilisés pour la resynthèse des triglycérides doivent être préalablement activés sous forme d’acyl_CoA via le CoASH grâce à l’acylCoA synthétase.

 

                               Acyl transférase                                                            Acyl transférase

2_monoglycéride + acyl_CoA      "      1,2_diglycéride ou 2,3_diglycéride + acyl_CoA      "      triglycéride

 

R₁–COOH  +  CoASH  "  R₁–CO~SCoA  +  H₂O

                                                                  Liaison thioester

 

Les acides gras à chaîne courte ont un trajet différent. Ils sont relativement solubles et diffusent directement au niveau de la bordure en brosse de l’épithélium intestinal. Ils rejoignent ensuite le sang pour aller dans le tissu hépatique.

 

Les lysophospholipides et le cholestérol sont recyclés via l’acylCoA pour régénérer les phospholipides et le cholestérol estérifié.

 

Les triglycérides, le cholestérol et les phospholipides intègrent les chylomicrons. Ces derniers partent dans les vaisseaux lymphatiques et rejoignent le sang via le canal thoracique.

 

Ø      Régulation au niveau intestinal :

 

Il n’y a pas de régulation « proprement dite ». Il existe une seule régulation : l’absorption des lipides ingérés au niveau de la lipase pancréatique qui dépend du degré d’émulsion.

 

Ø      Rôle de la vésicule biliaire :

 

C’est le lieu de stockage et de concentration des sels biliaires. Cette concentration est plus importante après les repas. S’il y a une ablation de la vésicule biliaire, la sécrétion des sels biliaires se fait en continu.

 

v     Le tissu adipeux :

 

Le tissu adipeux est un organe de stockage, de mise en réserve de l’énergie. Cette mise en réserve a 2 origines : l’excès lipidique et l’excès glucidique qui entraînent un dépôt de triglycérides.

 

Interactions entre métabolisme glucidique et lipidique :

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sous l’action de l’insuline, les glucides sont incorporés sous forme de glucose_6è pour entrer dans la glycolyse et la voie des pentosesè.

-         La voie de la glycolyse aboutit à la formation de pyruvate qui est transformé en acétyl_CoA qui va entrer dans le cycle de Krebs.

-         La voie des pentosesè est importante car elle est la source de NADPH+H⁺, réservoir à la lipogenèse.

 

Le glycérol_3è peut être formé à partir de la réduction du DHA–è ou à partir de la phosphorylation du glycérol (par la glycérol kinase qui hydrolyse un ATP)

Mais la glycérol kinase a une faible activité dans le tissu adipeux. Le tissu adipeux est dépendant de la glycolyse et a besoin d’un apport de glucose (via les transporteurs Glut–1 et Glut–4) afin de fournir du glycérol_3è.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ø      L’a–glycérol (glycérol–è) est le précurseur des triglycérides :

 

2 Acyl_CoA

Acyl_CoA

Acyl transférase

Acyl transférase

Triglycéride

1,2 diglycéride = 1,2 diacylglycérol

Acide phosphatidique = 1,2 diacylglycérolè

 

 

Ø      Synthèse des phospholipides à partir de l’acide phosphatidique :

 

(PC)

Acide phosphatidique

 

Même mécanisme avec l’éthanolamine :

CDP–éthanolamine  "  CMP + Phosphatidyléthanolamine (PE) par une transférase

 

La phosphatidylsérine (PS) est directement produit par réaction de la sérine sur la PE. La PS peut reformer la PE par décarboxylation.

 

Dans le foie, une autre voie permet à la PE de former de la PC par méthylation progressive du résidu éthanolamine, en utilisant de la 5_adénosylméthionine comme donneur de groupements méthyl.

 

La synthèse de la phosphatidylinositol (PI) se fait à partir du CDP–diacylglycérol.

 

 

(PS)

(PE)

(PC)

(PI)

ou Phosphatidylinositol synthétase

rol

Acide phosphatidique

 

 

Ø      Devenir des triglycérides au niveau du tissu adipeux :

 

j La TG lipase hormonosensible hydrolyse les triglycérides en glycérol et acides gras. Cette lipase diffère de la LpL qui catalyse les triglycérides des lipoprotéines. Le glycérol, n’étant pas facilement utilisable par le tissu adipeux, diffuse dans le plasma. Il peut être utilisable par d’autres tissus (foie, reins) qui possèdent une glycérol kinase active.

 

k Le tissu adipeux peut retransformer des acides gras libres (provenant de la lipolyse) en acyl_CoA grâce à l’acétyl_CoA synthétase.

 

l La réestérification de ces acides gras par le glycérol_3è conduisant à la formation de triglycérides. A l’intérieur du tissu adipeux, il existe un cycle continuel de lipolyse/réestérification.

Si le taux de réestérification est inférieur à celui de la lipolyse, les acides gras s’accumulent et diffusent dans le plasma et se fixent à l’albulmine.

 

Il existe 2 pools d’acides gras :

-         Le pool provenant de la lipolyse des triglycérides de lipoprotéines (chylomicrons, VLDL),

-         Le pool provenant de la lipolyse des triglycérides du tissu adipeux par la TGLH.

 

Ø      Régulation de la synthèse des triglycérides au niveau du tissu adipeux :

 

La régulation de la synthèse des triglycérides se fait à partir de la TGLH. Cette enzyme existe sous 2 formes :

-         Forme active = forme phosphorylée,

-         Forme inactive = forme déphosphorylée.

Il existe un équilibre permanent entre ces 2 formes.

-         L’activation de l’enzyme par phosphorylation fait intervenir une kinase,

-         L’inactivation de l’enzyme par déphosphorylation fait intervenir une phosphatase.

 

L’effecteur essentiel est l’AMP_C qui est lui–même synthétisé à partir de l’ATP sous l’action de l’adénylate cyclase. Il peut être transformé en AMP par une phosphodiesterase.

 

 

Ø      Cet équilibre est régulé par des hormones :

 

L’adrénaline, la noradrénaline, le glucagon, l’insuline et la prostaglandine E.

"  Ces hormones vont réguler l’adénylate cyclase.

 

-         L’adrénaline et glucagon régulent positivement l’adénylate cyclase et, donc, favorise la synthèse d’AMP_C qui favorise la TGHL. La lipolyse est donc augmentée.

-         La prostaglandine E régule négativement l’enzyme.

-         L’insuline régule positivement la phosphodiestérase et donc inhibe l’action la TGLH, réduisant la dégradation des triglycérides et donc la libération d’acides gras libres et de glycérols.

 

Le tissu adipeux est un des principaux sites d’action de l’insuline. Il est beaucoup plus sensible à l’insuline que d’autres tissus.

Quand l’apport en glucides est suffisant au niveau de l’organisme :

" Le taux de glucose est élevé,

" Sécrétion importante d’insuline,

" La phosphodiestérase est favorisée,

" Inhibition de la TGLH,

" Cela empêche la mobilisation des acides gras.

Quand l’apport en glucides est bas :

" Inhibition de la synthèse d’insuline,

" Levée d’inhibition de la TGLH,

" Mobilisation des réserves lipidiques,

" Diffusion des acides gras libres vers les autres tissus.

 

Ø      Mode d’action des hormones :

 

Les hormones vont agir sur les récepteurs membranaires et induisent un signal au niveau de la cellule.

 

Exemple :  L’adrénaline, famille des récepteurs b–adrénergiques :

Ces récepteurs sont communs à plusieurs hormones. Celui de l’adrénaline est un des mieux connus. Ces récepteurs vont dépendre de l’AMP_C, c’est–à–dire que la signalisation cellulaire (induite par la fixation du ligand sur son récepteur) est induite par l’AMP_C  = 2^nd messager.

Cette transduction du signal implique les protéines G  "  Système de l’adénylate cyclase.

 

Le système de l’adénylate cyclase :

-         Il est impliqué pour les récepteurs à 7 segments transmembranaires.

-         La régulation de l’adénylate cyclase peut s’effectuer par l’intermédiaire d’au moins 2 protéines régulatrices dépendantes du GTP.

-         Il existe des protéines G_S, stimulatrices de la synthèse d’AMP_C.

-         Il existe des protéines G_I, inhibitrices de la synthèse d’AMP_C.

 

Chacune de ces protéines est composée de 3 sous–unités a, b et g. La sous–unité a de la protéine G est capable de lier le GTP ou le GDP.

-         Au repos, la protéine G porte le GDP.

-         Quand le récepteur lie l’hormone (ligand), il change de conformation pour pouvoir s’associer à la protéine G.

-         Les interactions entre le récepteur et la protéine G provoquent un échange du GDP pour du GTP, activant ainsi la protéine.

-         Cette dernière se sépare du récepteur. Et elle se dissocie en, d’une part, la sous–unité a et le dimère b–g, d’autre part.

-         La sous–unité a peut activer l’effecteur (adénylate cyclase) présente dans la membrane plasmique.

-         L’ATP est transformé en AMP_C. sa concentration intracellulaire augmente.

-         L’AMP_C est un effecteur allostérique de la protéine kinase A.

-         L’état inactif de l’enzyme est un tétramère dont les sous–unités cataboliques C sont bloquées par les sous–unités régulatrices R.

-         Lorsque l’AMP_C s’associe aux sous–unités R, le tétramère se dissocie. Les sous–unités C sont alors actives et elles phosphorylent les résidus d’autres protéines (ex : TGLH)

 

 

 

L’extinction du signal du second messager s’effectue sur plusieurs plans :

-         L’hormone liée à son récepteur se dissocie.

-         La protéine G retourne à son état de repos par hydrolyse du GTP en GDP.

-         L’AMP_C est dégradé par une phosphodiestérase.

-         La baisse de la concentration en AMP_C entraîne l’état inactif de la protéine kinase A.

 

 

 

Ø      Le récepteur à insuline :

 

C’est un récepteur à activité enzymatique de la tyrosine kinase. Cette activité est activée par une phosphodiestérase. Elle va phosphoryler les résidus tyrosine des protéines.

 

En 1^er lieu, le récepteur se phosphoryle lui–même. Puis, les protéines (des voies de signalisation) se fixent sur les résidus tyrosine–è et seront ainsi phosphorylées à leur tour.

Le récepteur à insuline est constitué de 4 sous–unités : 2 a et 2 b.

 

 

 

Effets de l’insuline :

-         Augmentation de la capture de glucose :

L’insuline fournit l’utilisation du glucose à des fins énergétiques. L’insuline a un rôle hypoglycémiant.

-         Augmentation de la synthèse de glycogène dans le foie et les muscles,

-         Baisse de la glycogénolyse,

-         Augmentation de la glycolyse,

-         Augmentation de la synthèse d’acides gras,

-         Augmentation de la synthèse de triglycérides dans le tissu adipeux,

-         Baisse de l’activité des TGHL dans le tissu adipeux.

 

 

v     Le foie : rôle du tissu hépatique dans le métabolisme lipidique :

 

Principales fonctions :

 

-         Il collecte les composants alimentaires provenant du tractus digestif via la veine porte,

-         Il participe au métabolisme des différentes molécules,

-         Il approvisionne constamment de l’organisme en substrats énergétiques et en précurseurs nécessaires aux synthèses.

-         Il permet la détoxification de composés toxiques,

-         Il permet aussi l’excrétion de composés dans la bile.

 

Rôle métabolique :

 

Le foie participe au métabolisme de presque toutes les catégories de molécules et contribue à maintenir constant leur concentration plasmatique.

 

Au niveau du métabolisme lipidique :

 

Le foie est considéré comme jouant un rôle central (bien que le TR soit également très actifs) Le foie assure des fonctions essentielles :

-         Il facilite la digestion et l’absorption des lipides en produisant la bile qui contient du cholestérol et des sels biliaires synthétisés dans le foie ou par capture du cholestérol des lipoprotéines.

-         Le foie possède des produits énergétiques nécessaires à la synthèse et l’oxydation des acides gras et pour la synthèse des phospholipides et des triglycérides.

-         Il est capable de transformer les acides gras en corps cétoniques.

-         Il fait partie intégrante du métabolisme des lipoprotéines.

 

Les fonctions spécifiques au foie sont :

-         La synthèse des acides gras polyinsaturés (AGPI),

-         La synthèse des sels biliaires,

-         La synthèse des corps cétoniques (= structures relais du métabolisme glucidique quand il y a un jeûn assez long)

 

Les tissus ont en permanence besoins de substrats énergétiques et d’éléments nécessaires aux synthèses. Ces substrats sont apportés par la nourriture mais en quantité variable.

Le foie et d’autres tissus vont jouer un rôle d’organe de réserve afin d’amortir ces variations. On distingue une 1^ère phase d’absorption et une 2^nde phase post–prondriale qui peut aller jusqu’à la faim et au jeûn.

 

Pendant la 1^ère phase, les tissus vont tirer leur énergie de la dégradation du glucose. Dans la 2^nde phase, les besoins énergétiques sont assurés (à l’exception du tissu nerveux) à partir d’acides gras, de corps cétoniques et d’acides aminés.

 

La phase d’absorption débute avec la prise alimentaire et dure 2 à 4 heures. La digestion des aliments entraîne l’augmentation transitoire du taux plasmatique de glucose, d’acides aminés et de triglycérides.

Le pancréas répond à ces augmentations par l’augmentation de la sécrétion d’insuline et une baisse de celle du glucagon. La disposition en substrats associée à la hausse du rapport insuline/glucagon.

 

Le tissu adipeux synthétise des triglycérides. Le foie forme du glycogène et des triglycérides. Les muscles forment aussi du glycogène et des protéines. Ces substrats sont stockés et constituent les réserves énergétiques de l’organisme.

 

Remarque :  L’alimentation en glucose du cœur et du tissu nerveux ne dépend pas du niveau d’insuline.

 

Le métabolisme lipidique hépatique pendant la phase d’absorption :

Le sang veineux provenant de l’intestin et du pancréas parvient directement au foie par l’intermédiaire du système porte. Le foie est le site le plus important de la synthèse de nouveaux acides gras.

Les substrats nécessaires à cette synthèse sont l’acétyl_CoA et le NADPH. Ils sont fournis par la dégradation du glucose.

Cette augmentation des acides gras endogène et de ceux provenant de la dégradation des lipoprotéines conduit à une augmentation de la synthèse des triglycérides.

Le glucose_3è nécessaire à cette synthèse provient de la glycolyse (cf. tissu adipeux)

 

Les triglycérides intègrent les VLDL et sont diversés dans le sang.

 

Le métabolisme lipidique hépatique pendant la phase post–prondriale :

Cette phase est déclenchée par une modification de la sécrétion des hormones du pancréas. Les cellules A libèrent plus de glucagon, les cellules B qui synthétisent l’insuline sont inhibées.

 

La chute du taux insuline/glucagon dans le plasma correspond à une modification du métabolisme intermédiaire. Les substrats capables de fournir de l’énergie sont répartis entre le foie, le tissu adipeux, les muscles et cerveau.

Ceci permet :

-         Le maintien du niveau de glucose suffisant pour alimenter le cerveau, les glandes surrénales et les érythrocytes pour lesquels le glucose est « vital ».

-         L’approvisionnement énergétique des autres tissus grâce à la mobilisation des acides gras à partir du tissu adipeux et des corps cétoniques dans le foie.

 

Ø      Métabolisme lipidique hépatique dans la phase post–prondriale :

 

Les acides gras libérés à partir du tissu adipeux par la lipolyse constituent la source énergétique du foie la plus importante durant la phase prolongée de faim.

Les acides gras sont dégradés dans le foie en acétyl_CoA et transformés en majeure partie en corps cétoniques. Avec ces corps cétoniques, le foie couvre les besoins énergétiques des différents tissus. L’apport en corps cétoniques est utilisé par tous les tissus à l’exception du foie lui–même.

"  Ceci épargne le glucose et entraîne la nécessité de dégrader les protéines en acides aminés dont la structure carbonée serait utilisée et transformée en glucose.

 

Résumé :  Synthèse des acides gras et acides gras polyinsaturés (spécifique au foie) et synthèse des corps cétoniques. è

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La synthèse d’acides gras se déroule dans le cytoplasme de nombreux tissus dont le foie (tissu adipeux, reins, poumons, glandes mammaires) La synthèse d’acides gras est dépendant d’un certain nombre de facteurs.

Elle nécessite :

-         De l’acétyl_CoA,

-         D’un pouvoir oxydoréducteur important au niveau cellulaire : le NADPH+H⁺ qui provient de la voie des pentosesè.

 

L’étape limitante de la biosynthèse des acides gras est la formation du malonyl_CoA à partir de l’acétyl_CoA.

 

 

Ø      Formation du malonyl–CoA :

 

Elle se fait par l’acétyl_CoA par carboxylation. Elle est catabolisée par l’acétyl_CoA carboxylase qui contient de la biotine comme groupement prosthétique.

 

Dans une 1^ère étape :  Il se forme une carboxybiotine, ce qui nécessite de l’ATP.

                   Biotine  +  CO₂    "    Carboxybiotine.

 

Dans une 2^nde étape :  La carboxybiotine transfert son groupement carboxyle sur un acétyl_CoA par une transcarboxylase.

                   Carboxybiotine  +  acétyl_CoA    "    Biotine  +  malonyl_CoA

 

Le CO₂ est fournit par le carbonate (HCO₃^–)

 

 

 

 

Ø      Régulation de l’acétyl–CoA réductase :

 

C’est une enzyme allostérique. Elle est stimulée par le citrate et inhibée par les acides gras activés (sous forme d’acyl_CoA)

Les hormones contrôlent également l’acétyl_CoA réductase. Sa forme active est la forme non phosphorylée. Sa forme inactive est la forme phosphorylée.

L’insuline l’active via une phosphatase. Le glucagon et l’adrénaline l’inactive via une protéine kinase.

 

Ø      Le complexe AG–synthétase :

 

La biosynthèse des acides gras est catabolisée dans le cytoplasme par un complexe enzymatique : l’AG–synthétase qui utilise l’acétyl_CoA comme point de départ. Au cours des réactions cycliques, la molécule sera allongée 7 fois d’une unité en C2. Au final, le produit formé aura C16 : l’acide palmitique CH₃–(CH₂)₁₄–COOH

 

Le malonyl_CoA, substrat de cette réaction d’élongation libère son groupement carboxyle sous forme de CO₂ lors de la réaction de condensation. Le l’agent réducteur utilise le NADPH+H⁺ pour la biosynthèse des acides gras. Ce coenzyme peut provenir de différentes sources dont la voie des pentosesè.

 

Globalement :

 

1 acétylCoA + 1 malonylCoA + 14 NADPH+H⁺ " 1 acide palmitique + 7 CO₂ + 8 CoEnzA + 14 NADP + 6 H₂O

 

Chez les vertébrés, ce complexe enzymatique se compose de 2 chaînes peptidiques identiques et constituées d’un homodimère.

Chacune de ces 2 chaînes peut cataboliser 7 réactions enzymatiques partielles distinctes nécessaires à la synthèse du palmitate. A ces complexes enzymatiques est associée une protéine de transport d’acyl : ACP (acyl carrier proteine)

Le complexe de la synthase est un complexe multienzymatique qui ne peut être subdivisé en constituants élémentaires sans perdre son activité.

 

L’existence d’un polypeptide multienzymatique unique constitue un avantage du fait que l’ensemble de toutes les enzymes du complexe est coordonné vu que le complexe est codé par un gène unique.

 

L’ACP est complexé à un groupement : Phosphopantéthricine : Pan–SH.

L’ACP_Pan–SH est un long bras dur lesquels on peut fixer les substrats. A proximité se trouve un autre groupement thiol d’un résidu cystéine d’une des enzymes du complexe, la cétoacylsynthétase (= enzyme de condensation) mais de l’autre monomère.

 

Cette organisation résulte du fait que 2 monomères sont disposés en « tête bêche ». Les 2 groupements thiols participent à l’action de la synthétase. Seul le dimère est actif.

 

 

Chaque ½ AG–synthétase peut lier le substrat (résidu acyl ou acétyl_CoA) sous forme d’un thioester au niveau de C₃.

 

 

·         L'acide gras synthase, chez les animaux, est un multienzyme, formé de deux sous-unités, catalysant six réactions ou transferts : on distingue une activité de transacétylase, de transmalonylase, une réaction de condensation, deux réductions et une déshydratation.

·         Le substrat est transporté au cours de ces multiples réactions par un seul coenzyme (4-phosphopantéthéine) lié à une des deux sous-unités (acyl carrier protein = ACP). La 4-phosphopantéthéine a une structure proche de celle du coenzyme A et sa partie active est une fonction thiol (-SH) situé au centre du site actif de la FAS.

·         Cette fonction thiol de l'ACP (thiol central) au départ de la réaction fixe un radical acétyl- provenant de l'acétyl-CoA. Au cours des cycles suivants de l'activité du multienzyme, elle porte des acyl-CoA dont la chaîne grasse s'allonge de deux Carbones à chaque cycle.

·         La transacétylase transfère le radical de ce thiol de l'ACP vers une autre fonction thiol appartenant à l'enzyme de condensation (thiol périphérique), qui est une autre sous-unité du multienzyme. Cette action libère le thiol central.

 

·         La transmalonylase forme un complexe avec le radical malonyl- du malonyl-CoA, substrat de la FAS. Le CoASH est libéré.

·         Ce radical malonyl- est ensuite transféré vers le thiol de l'ACP (thiol central), qui vient d'être libéré par la transacétylase, qui a fixé l'ancien radical sur le thiol de l'enzyme de condensation (thiol périphérique).

 

·         L'enzyme de condensation catalyse alors la décarboxylation du radical malonyl et le transfert du radical acyl depuis le thiol périphérique sur le malonyl porté par le thiol central.

·         Le radical produit de cette réaction est un ß-cétoacyl-ACP.

 

·         La sous-unité suivante (ß-cétoacyl-ACP réductase) catalyse la réduction de ce ß-cétoacyl-ACP en ß-hydroxyacyl-ACP grâce aux Hydrogènes apportés par le NADPH avec son proton. Le produit est un D-ß-hydroxyacyl-ACP.

 

·         Le ß-hydroxyacyl-ACP est déhydraté par une lyase qui soustrait une molécule d'eau spécifiquement entre les Carbones et ß du radical, libérant un ,ß-trans-déhydroacyl-ACP.

 

·         La sous-unité suivante (a,ß-déhydroacyl-ACP réductase) catalyse la réduction de ce a,ß-déhydroacyl-ACP en acyl-ACP grâce aux Hydrogènes apportés par le NADPH avec son proton.

 

·         Le produit porté à ce stade par le thiol central est un radical acyl- dont la chaîne grasse possède deux Carbones de plus qu'au début des réactions.

·         La transacétylase peut transférer à nouveau ce radical vers le thiol périphérique pour libérer le site où va se fixer un nouveau malonyl-CoA. La fixation sur le thiol périphérique est possible jusqu'à ce que la chaîne grasse possède 16 Carbones (palmityl-ACP). A ce stade, le radical palmityl- est libéré par l'enzyme et chargé sur un coenzyme A libre : c'est le produit final de la FAS.

 

 

Le palmitate libre doit être activé sous forme l’acyl_CoA avant d’être dirigé vers une autre voie métabolique. Généralement, il est utilisé dans l’estérification des acyls glycérols.

 

                                                      &(estérification)  Acyl glycérol ; cholestérol esters

Palmitate  "  Palmityl_CoA

                                                      (  Elongation de la chaîne et désaturation  "  AGPI

 

Ø      La voie des pentosesè :

 

C’est une source principale du NADPH pour la synthèse d’acides gras. Les 2 voies métaboliques se trouvent dans le cytosol : il n’y a pas de barrière de perméabilité pour le transfert du NADPH.

Les autres sources de NADPH :

-         La transformation du malate en pyruvate par l’enzyme malique,

-         A moindre niveau : la transformation de l’isocitrate en a_cétoglutarate par l’isocitrate déshydrogénase.

 

Le principal élément de synthèse des acides gras est l’acétyl_CoA. La synthèse des acides gras se fait dans le cytoplasme, alors que l’acétyl_CoA est formé au sein des mitochondries. Et l’acétyl_CoA ne diffuse pas facilement de la mitochondrie vers le cytosol.

 

L’utilisation du glucose pour la lipogenèse se fait par l’intermédiaire du citrate. La voie de biosynthèse implique la glycolyse, suivie par la décarboxylation oxydative du pyruvate en acétyl_CoA au sein de la mitochondrie. Puis l’acétyl_CoA se condense avec l’OAA pour former le citrate dans le cycle de Krebs.

Une fois le citrate formé, celui–ci sort du compartiment mitochondrial via un transporteur tricarboxique. Puis, il subit un clivage en acétyl_CoA et OAA. Cette hydrolyse est catalysée par l’ATP citrate lyase. Ainsi, l’acétyl_CoA est disponible pour la formation du malonyl_CoA et la synthèse du palmitate dans le cytosol.

 

L’élongation des chaînes d’acides gras :

 

Elle a lieu dans le réticulum endoplasmique. Lors de cette synthèse, les acyl_CoA sont transformés en dérivés possédant 2C de plus. Le malonyl_CoA est donneur d’acétyl. Les enzymes microsomales sont des élongases utilisant le NADPH.

 

Palmitate_CoA  +  Malonyl_CoA  "  Stéaroyl_CoA  +  CO₂  +  CoA~SH

 

Puis, il y a une succession de réductions par le NADPH. Tous les acides gras ont un nombre pair de carbones. Cette élongation peut se faire également pour les acides gras polyinsaturés.

 

Ø      Régulation :

 

L’état nutritionnel régule la lipogenèse. Au cours de la phase anabolique, il y a le stockage des excès de sucres sous forme de triglycérides.

La vitesse de lipogenèse est abaissée en dessous d’un certain seuil de calories absorbées lors d’un régime sans graisse, lors d’une déficience en insuline (diabète) Toutes ces situations entraînent une augmentation des acides gras libres dans le plasma.

 

Il existe une relation inverse entre la lipogenèse hépatique et la concentration en acides gras libres dans le sérum.

 

Le citrate et l’acyl_CoA régulent l’acétyl_CoA carboxylase. L’enzyme clé de la synthèse d’acides gras est régulée positivement par le citrate et négativement par l’acyl_CoA d’acides gras à longue chaîne.

 

L’acyl_CoA peut également inhiber le transporteur tricarboxique mitochodrial du citrate en empêchant son trafic de la mitochondrie vers le cytosol.

-         L’acyl_CoA s’accumule lorsqu’il n’est pas estérifé, ce qui entraîne la réduction de la synthèse des acides gras.

-         L’acyl_CoA s’accumule suite à une augmentation de la lipolyse, ce qui entraîne l’inhibition de la synthèse des acides gras.

 

Ø      Les hormones régulent la lipogenèse :

 

L’insuline :

Elle stimule la lipogenèse par plusieurs mécanismes. Elle augmente le transport du glucose dans les cellules et donc fait augmenter la disponibilité du pyruvate pour synthèse des triglycérides et du glucose_3è pour estérifier des acides gras nouvellement formés.

L’insuline transforme la forme inactive de la pyruvate déshydrogénase en forme active dans le tissu adipeux mais pas dans le foie. Elle active aussi l’acétyl_CoA carboxylase.

Elle fait diminuer la quantité l’AMP_C via l’activation de la phosphatase. Cela entraîne l’inhibition de la lipolyse dans le tissu adipeux, ce qui diminue les acides gras libres et les inhibiteurs de la lipogenèse.

Le glucagon et l’adrénaline :        Ils inhibent l’acétyl_CoA carboxylase.

-         Les enzymes du complexe de synthèse des acides gras :

Elles s’adaptent aux besoins. Elles augmentent en quantité lors d’un état nutritionnel normal. Elles diminuent en quantité lors d’un jeûn, d’une prise alimentaire riche en graisse ou d’un diabète.

 

Notions principales à retenir quant à la régulation :

Quand il y a la biosynthèse l’acides gras, il n’y a pas d’oxydation. Cette biosynthèse s’inhibe quand la cellule dispose de suffisamment de glucose et d’ATP pour ses besoins énergétiques. Elle requiert de l’acétyl_CoA mitochondrial et du NADPH (provenant de la voie des pentoses ou fournis par la navette malate–pysuvate)

Chez l’homme, le foie est le site majeur de la synthèse des acides gras (autre site : les cellules adipeuses)

 

Les acides gras polyinsaturés (AGPI) :

Comparés aux végétaux, les tissus animaux ont une capacité limitée à la désaturation les acides gras. Ceci nécessite la présence dans l’alimentation de certains acides gras polyinsaturés.

 

Les acides gras essentiels (AGE) :

Ils sont nécessaires à la synthèse d’acide arachidonique, précurseur des prostaglandines et ils ont nécessaires à la croissance cellulaires et en partie pour les cellules nerveuses.

 

Ø      Quelques rappels de nomenclature :

 

-         Acide stéarique :   18 : 0

 

-         Acide oléique :      18 : 1

= Cis D9 18 : 1

      = CH₃–(CH₂)₇–CH=⁹CH–(CH₂)₇–¹COOH

ou   = oléique w9 ou n–9

      = w ¹CH₃–(CH₂)₇–⁹CH=CH–(CH₂)₇–COOH

 

-         Acide oléique :      18 : 2

= Cis D9,12 18 : 2

      = CH₃–(CH₂)₄–CH=¹²CH–CH₂–CH=⁹CH–(CH₂)₇–¹COOH

ou   = oléique w6 ou n–6

      = w ¹CH₃–(CH₂)₄–⁶CH=CH–CH₂–⁹CH=CH–(CH₂)₇–COOH

 

Chez la plupart des animaux, les doubles liaisons peuvent être apportées au niveau des positions D4, D5, D6, D9 mais jamais au–delà de la position D4.

Au plus, chez les végétaux, ceux–ci peuvent introduire des doubles liaisons supplémentaires au niveau des positions D12 et D15. Ils peuvent donc synthétiser des acides gras dits essentiels pour les mammifères.

 

-         C16 : 1  n–7  =     Acide palmitoléique,

-         C18 : 1  n–9  =     Acide oléique,

-         C18 : 2  n–6  =     Acide linoléique,

-         C18 : 3 n–3  =      Acide linolénique,

-         C20 : 4 n–6  =      Acide arachidonique,

-         C20 : 5 n–3  =      Acide écosapentaénoïque (EPA)

 

Ø      Synthèse des acides gras monoinsaturés :

 

La 1^ère double liaison introduite dans un acide gras est pratiquement toujours en position D2. Le système enzymatique D9 désaturase est présent dans le réticulum endoplasmique. Il catalyse la conversion :

Du palmitoyl_CoA (C16 : 0)              en palmitoléyl_CoA (C16 : 1 D9)

                        Acide palmitique                                Acide palmitoléique

 

Du stéarcyl_CoA (C18 : 0)                 en oléyl_CoA (C18 : 1 D9)

                        Acide stéarique                                   Acide oléique

 

L’O₂ et le NADH ou le NADPH sont nécessaires à la réaction. Les enzymes du système énergétique sont analogues au système mono–oxygénase impliquant le Cyt b5. Les enzymes sont associées à 3 protéines : le NADH–Cyt b5 réductase, le Cyt b5 et une désaturase sensible au cyanure contenant du fer.

 

                                          Stéaroyl_CoA

 

                               2 Fe²⁺                         O₂ + NADH+H⁺

                             D9 désaturase      Cyt b5

                               2 Fe³⁺                         2 H₂O + NAD⁺

 

                                          Oléoyl_CoA

 

Ø      Synthèse des acides gras polyinsaturés :

 

Il implique l’intervention de désaturase et élongase. Les doubles liaisons supplémentaires introduites dans les acides gras monoinsaturés sont toujours séparées les unes des autres par un groupement méthylène CH₂.

 

Chez les animaux supérieurs, les doubles liaisons supplémentaires sont toutes introduites entre les doubles liaisons existantes et le groupement carboxylique. Mais chez les végétaux, elles peuvent être introduites entre la double liaison existante et existante et le carbone Cw porteur du groupement méthyle.

 

Comme les animaux possèdent une D9 désaturase, ils sont capables de synthétiser complètement la famille w9 (acides oléiques) d’acides gras insaturés par une combinaison d’élongation de chaînes et de désaturation.

 

Acide oléique           D6 désaturase                                    Elongase

C18 : 1 n–9                       "                    C18 : 2 n–9         "                C20 : 2 n–9

       D9                                                                  D6,9

                                                                                                                       $    D5 désaturase

 

                                                                                                                 C20 : 3 n–3

                                                                                                                 Acide éicosatriénoïque

 

L’acide éicosatiénoïque s’accumule s’il y a un déficit en acides gras essentiels.

 

Dans le règne végétal :

Acide palmitique      Elongase                           D9 désaturase

     C16 : 0                  "                C18 : 0                "                C18 : 1 n–9

                                                                                                           $    D12 désaturase

                                                                                                     C18 : 2 n–6 (D9,12)

                                                                                                     Acide linoléique

                                                                                                           $    D15 désaturase

                                                                                                     C18 : 3 n–3 (D9,12,15)

                                                                                                     Acide 2 linoléique

Dans le règne animal :

Famille des n–6 :

Précurseur : acide linoléique      D6 désaturase                                                Elongase

C18 : 2 (D9,12)                              "           C18 : 3 (D6,9,12)         "        C20 : 3 (D8,11,14)

                                                                                                                 Acide éicosatriénoïque

                                                                                                           $    D5 désaturase

                               C22 : 4 n–6 (D7,10,13,16)     Elongase          C20 : 4 n–6 (D5,8,11,14)

                                   Acide docosatetraénoïque            !               Acide arachidonique

                                                $    D4 désaturase

                                          C22 : 5 n–6

                               Acide 2 docosapentaénoïque

 

Famille des n–3 :

Acide a_linoléique     D6 désaturase                     Elongase

C18 : 3 n–3 (D9,12,15)          "           C18 : 4 n–3      "        C20 : 4 n–3 (8,11,14,17)

                                                                                              Acide éicosatétraénoïque

                                                                                                           $    D5 désaturase

                       C20 : 5 n–3 (D5,8,11,14,17)

                                                                                         Acide eicosapentaénoïque (EPA)

                                                                                                           $   Elongase

C22 : 6 n–3 (D4,7,10,13,16,19)             D4 désaturase        C22 : 5 n–3 (D7,10,13,16,19)

    Acide docosahexaénoïque (DHA)                     !                  Acide 2 docosapentaénoïque

Concentration décroissante :                    C20 : 4 n–6 AA          C22 : 6 n–3 DHA

                                                                  C22 : 5 n–6                C20 : 5 n–3 EPA

                                                                  C20 : 3 n–6                C22 : 5 n–3

                                                                  C18 : 3 n–6    

 

Rôle des acides gras polyinsaturés :          majeurs des familles n–6 et n–3

 

L’acide arachidonique  = C20 : 4 n–6

-         Rôle structural des glycérophospholipides,

-         Synthèse des prostanoïdes (eicosanoïdes),

-         Signalisation cellulaire.

 

L’EPA  = C20 : 5 n–3

-         Rôle crucial et structural des phospholipides membranaires.

 

Le DHA :

-         Rôle important pour le développement du cerveau et de la rétine (phospholipides membranaires)

 

L’apport d’acides gras essentiels :

-         Il en faut environ 6 à 10 mg/jour

 

Régulation de la synthèse des acides gras polyinsaturés :

-         Biodisponibilité en acides gras essentiels,

-         Proportion des acides gras essentiels,

-         Les systèmes de désaturation et d’élongation des chaînes sont diminués au cours d’un jeûn après une administration de glucagon ou d’adrénaline et en absence d’insuline comme dans le diabète sucré de type I.

-         La D6 désaturase est régulée par le taux n–6/n–3.

-         Une carence en acides gras essentiels, en particulier de l’acide linoléique C18 : 2 n–6 entraîne :

-         Une baisse de croissance chez l’animal,

-         Des altérations cutanées (perte de poils, déshydratation, desquamation),

-         Une altération de la reproduction (morts nés, stérélité)

-         Chez l’homme et essentiellement chez le jeune enfant : atteintes cutanées et troubles de la coagulation sanguine.

-         Altération de la membrane cellulaire.

 

Les sels biliaires :

 

Ils dérivent des acides biliaires et sont conjugués à un acide aminé. Les acides biliaires sont exclusivement formés dans le foie. Leur biosynthèse débute par le cholestérol sur lequel des groupements OH sont apportés.

Leur structure dérive par le cholestérol :

-         La chaîne latérale est raccourcie de 3 carbones et le dernier carbone a été oxydé pour former un groupement carboxyle.

-         La double liaison du cycle B a été réduite.

-         Sur le noyau stéroïde 3 groupements OH peuvent être fixer en position 3, 7 et 12.

-         L’acide cholique et l’acide chenodésoxycholique sont les acides biliaires primaires. Chez l’homme, l’acide cholique de la flore intestinale donne lieu à 2 acides biliaires secondaires (acide lithocholique et désoxycholique)

 

Les acides biliaires :

 

		C3	C7	C12
Acides biliaires primaires	Acide cholique	–OH	–OH	–OH
	Acide chenodesoxycholique	–OH	–OH	–H
Acides biliaires secondaires	Acide desoxycholique	–OH	–H	–OH
	Acide lithocholique	–OH	–H	–H

 

L’étape limitante de la formation des acides biliaires est leur hydroxylation en position 7 par une 7_a hydroxylase :

 

Cholestérol + NADPH    "    7_a hydroxycholestérol  +  NADP

 

L’acide cholique inhibe la réaction de la 7_a hydroxylase, constituant un rétrocontrôle. Les acides gras déterminent donc la vitesse de dégradation du cholestérol.

Avant de quitter le foie, les acides biliaires vont être conjugués à un acide aminé (glycine, taurine) La synthèse de la liaison peptidique nécessite une activité des acides biliaires par le CoA.

 

A partir de l’acide cholique :         Le cholyl_CoA

                                          + Glycine                    + Taurine

 

                               Acide glycocholique                Acide taurocholique

 

La bile hépatique est sécrétée par le foie et ensuite est concentré dans les vésicules biliaires par l’élimination d’eau.

 

Fonctions des acides biliaires :

 

Ils sont amphiphatiques (apolaires et polaires), ils ont une action de détergent. Leur fonction est de « rendre solubles » les lipides au cours de la digestion grâce à la formation de micelles. Ceci fait augmenter l’activité de la lipase pancréatique.

 

 

Ø      Le cholestérol : son métabolisme :

 

Il peut provenir de 2 sources : la nourriture et la synthèse endogène (une quantité importante du cholestérol est synthétisée par le foie)

 

 

Synthèse :

 

La voie de synthèse débute par l’acétyl_CoA. Le cholestérol à 27C est constitué à partir d’unités à 2C au cours d’une suite de réactions longues et complexes. La synthèse du cholestérol peut être divisée en 4 étapes :

 

j  Le mévalonate composé de cholestérol se forme à partir de 3 molécules d’acétyl_CoA.

k  Le mévalonate est transformé en isopentenyl_biè (5C)

l  6 de ces molécules en 5C isopentenyl_biè donnent un composé en 30C : le squalène.

m  Le squalène sera cyclisé et transformé en cholestérol par le clivage de 3C.

Cholestérol = 27C

 

L’enzyme clé de la synthèse du cholestérol est l’HMG_CoA réductase qui se situe dans l’intestin et effectue la 1^ère étape (la formation du mévalonate)

 

3 acétyl_CoA  "  3 OH_3_méthylglutaryl_CoA  "  Mévalonate

                                                      (3 HMG_CoA)

 

L’HMG_CoA réductase est inhibée par apport de cholestérol alimentaire. La forme phosphorylée de l’enzyme est la forme inactive. L’insuline active l’enzyme et le glucagon l’inhibe.

 

 

Son utilisation :

 

Une partie du cholestérol est utilisé pour la formation des sels biliaires. Le cholestérol sert également comme élément de formation des membranes cellulaires.

 

Il est déposé sous forme d’ester d’acides gras dans des gouttelettes lipidiques. Le reste est déversé dans le sang, en même temps que des triglycérides sous forme de VLDL, et sert à approvisionner les autres tissus.

 

Le foie participe également au métabolisme du cholestérol en capturant les lipoprotéines du sang qui contiennent le cholestérol (HDL, IDL et LDL) en les dégradant.

 

Biosynthèse des corps cétoniques (hépatique) :

 

Pendant la phase d’absorption, le foie transforme le glucose en acides gras via l’acétyl_CoA. Le foie peut également capturer des acides gras qui ont été amenés de l’intestin via les chylomicrons. Les acides gras de ces 2 origines sont transformés en triglycérides et phospholipides. Ces lipides s’associent aux apolipoprotéines pour former les VLDL, approvisionnement des tissus extrahépatiques (muscles et tissu adipeux principalement)

 

Durant la phase post–prondriale, en particulier lors du jeûn ou d’un diabète sucré, aucun glucose et aucun glucose ni lipide n’est apporté par l’alimentation. L’organisme utilise ses résesrves. Le tissu adipeux libère les acides gras qui seront dégradés en acétyl_CoA de façon oxydative et finalement sont transformés en corps cétoniques dans le foie.

 

-         En présence d’une concentration élevée d’acétyl_CoA, les mitochondries hépatiques vont condenser 2 molécules pour donner de l’acétoacétyl_CoA.

-         Le transfert d’un groupement acétyl supplémentaire donne du 3_hydroxy_3_méthylglutaryl_CoA = HMG_CoA (cf. cholestérol)

-         Par élimination de l’acétyl_CoA, il y la formation de l’acétoacétate. Il peut être transformé par :

-         Réduction enzymatique en hydroxybutyrate,

-         Décarboxylation non enzymatique en acétate.

Ces 3 composés sont les corps cétoniques. Ils sont libérés par le foie dans le sang où ils sont solubles. Le taux sanguin des corps cétoniques augmente durant une période de faim. Les 3_hydroxybutyrate et acétoacétate servent de source d’énergie importante.

L’acétone n’a aucun rôle métabolique, il sera éliminé au niveau pulmonaire.

Le foie produit les corps cétoniques mais ne les utilise pas par rapport aux tissus extrahépatiques.

 

 

Les corps cétoniques sont utilisés par les tissus extrahépatiques :

 

L’acétoacétate produit au niveau du foie ne peut pas être réactivé. Dans les tissus extrahépatiques, l’activation de l’acétoacétate en acétoacétyl_CoA peut se faire via le succinyl_CoA et la succinyl_CoA–acétoacétyl_CoA transférase.

L’acétoacétyl_CoA produit est ensuite clivé si l’acétyl_CoA est oxydé dans le cycle de Krebs.

 

Le cerveau :

 

Bien qu’il ne représente que 2% de la masse corporelle, le cerveau utilise au repos 20% d’O₂ et 60% du glucose. Le glucose est unique source énergétique du cerveau qui doit être fournit en permanence.

Ce n’est qu’après un jeûn prolongé (1 à 2 semaines) que le cerveau peut transformer les corps cétoniques.

 

Spécificités du cerveau :

-         Le stock de glycogène des cellules nerveuses est (très) faible.

-         Les acides gras du plasma ne peuvent pas atteindre les cellules nerveuses à cause de la BHE.

-         Les acides aminés ne peuvent pas être dégradés pour le fournir l’ATP car le tissu nerveux ne réalise pas néoglucogenèse.

 

Les acides gras libres étant les principaux substrats conduisent à la formation des corps cétoniques dans le foie. Tous les facteurs métaboliques et endocriniens qui agissent sur la libération des acides gras libres à partir du tissu adipeux influencent la cétogenèse.

 

Ø      L’oxydation des acides gras :

 

Au cours du jeûn, les acides gras libres et les corps cétoniques sont oxydés, de façon à épargner le glucose au profit du cerveau. Les acides gras sont à la fois produits à partir de l’acétyl_CoA et oxydés en acétyl_CoA.

 

Cependant, l’oxydation des acides gras n’est pas la réaction inverse de leur biosynthèse, même si les étapes chimiques impliquent sont comparables. La production et l’oxydation des acides gras se fait dans 2 compartiments différents de la cellule.

 

L’oxydation des acides gras a lieu dans les mitochondries. Chaque étape implique des dérivés de l’acétyl_CoA. Chaque étape est catalysée par une enzyme différente. Elles utilisent le NAD et le FAD comme coenzyme. Il y a la formation d’ATP.

La biosynthèse des acides gras (lipogenèse) a lieu dans le cytosol. Elle implique des dérivés acyl couplés à un complexe multienzymatique. Elle utilise le NADPH comme coenzyme. Elle nécessite des ions bicarbonates (donneur de CO₂) et d’ATP.

 

Les acides gras (provenant du tissu adipeux) sont transportés dans le plasma sous forme non estérifiée : les acides gras libres. Seuls les acides gras à chaînes courte sont en solution, les acides gras les plus longs sont moins hydrosolubles et sont liés à l’albulmine.

Lors de leur utilisation, les acides gras sont prélevés par la cellule et sont couplés à une protéine.

 

A l’exception du cerveau et érythrocytes, tous les tissus sont capables de dégrader les acides gras par b–oxydation. Le métabolisme des acides gras dans le foie est particulièrement important. Lorsque la concentration plasmatique en acides gras est élevé (au cours du jeûn ou alors d’un diabète), il y a principalement formation de corps cétoniques.

 

Ø      Dégradation des acides gras : b–oxydation :

 

Les acides gras sont activés avant d’être dégradés. Les acides gras doivent être activés sous forme d’acyl_CoA (réaction qui nécessite de l’ATP) avant de réagir avec l’enzyme responsable de leur dégradation. C’est la seule étape de dégradation qui nécessite de l’énergie.

La dégradation des acides gras se fait dans les mitochondries : la carnitine sert de transporteurs d’acides gras à travers la membrane (extérieur–intérieur) La carnitine est le produit à partir de la lysine et métabolisé dans le foie et les reins.

Cette dégradation d’acide gras s’effectue par un cycle de réactions d’oxydation au cours desquels seront clivés des unités en 2C (sous forme d’acétyl_CoA) Les clivages des groupes acétyls débutent à l’extrémité carboxylique des acides gras activés et principalement entre les carbones C2 (a) et C3 (b).

"  D’où le nom de b–oxydation.

Ce cycle est relié à la chaîne respiratoire et au cycle de Krebs. Les molécules à 2 carbones formées sont des acétyl_CoA. Ainsi, une molécule de palmityl_CoA fournit 8 molécules d’acétyl_CoA.

Plusieurs enzymes sont dénommées « acides gras oxydases ».

 

La 1^ère étape de la b–oxydation est la déshydratation de l’acide gras activé en acide gras possédant une double liaison trans : 2 atomes d’hydrogènes portés par C2 (a) et C3 (b) sont éliminés. Cette réaction est catalysée par l’acétyl_CoA déshydrogénase. Il en résulte la formation de D2 transénoyl_CoA. Les hydrogènes sont transférés à une protéine contenant du FAD. Ce dernier est réoxygéné via la chaîne respiratoire.

 

Dans la 2^ème étape, de l’eau est ajoutée pour saturer la double liaison. Cette réaction est catalysée par l’acétyl_CoA déshydrogénase. La production formée est le 3_hydroxyacyl_CoA.

 

Dans la 3^ème étape, le dérivé 3_hydroxy– subit une déshydratation du C3 pour former de 3_cétoacyl_CoA. Dans ce cas, le NAD (qui est le coenzyme) est impliqué dans la déshydrogénation, puis aboutit à la chaîne respiratoire.

 

Dans la 4^ème étape, les 3_acétyl_CoA est clivé en position 2–3 par une thiolase qui catalyse la 2^ème hydrolyse thiolyticine, impliquant une autre molécule de CoA.

 

Les produits formés sont l’acétyl_CoA et un dérivé acyl_CoA possédant 2 carbones de moins que la molécule d’origine. L’acétyl_CoA peut être oxydé en CO₂ et H₂O dans le cycle de Krebs, ou en cas d’excès il sert à la synthèse de corps cétoniques.

 

 

 

Ø      L’oxydation des acides gras produit de grandes quantités d’énergie :

 

Exemple :   palmitate C16 : 0  "  b–oxydation (7 fois le cycle)

 

La chaîne respiratoire, transport des électrons du FADH₂ et NADH conduit à la production de 5 liaisons è de haute énergie.

Pour le palmitate : 7 x 5 = 35. Pour le palmitate, un total de 8 molécules d’acétyl_CoA est formé. Une molécule d’acétyl_CoA donne 12 ATP dans le cycle de Krebs soit 8 x 12 = 96.

2 ATP sont nécessaires pour l’activation initiale de l’acide gras.

"  Bilan :  35 + 96 – 2  =  129 molécules d’ATP par molécule de palmitate.

 

A titre de comparaison : l’oxydation du glucose (6C) donne 38 ATP.

 

Le palmitate a 16 carbones :  soit 38x16/6 = 101 ATP   

"  ~80% du rendement énergétique de l’acide palmitique.

 

L’oxydation des acides gras à nombre impair de carbones conduit à la formation d’acétyl_CoA et propionyl_CoA (3C) qui sera transformé en 3 étapes en succinyl_CoA (et pourra rejoindre le cycle de Krebs)

 

Ø      Régulation de la dégradation des acides gras :

 

Le pool d’acides gras libres provient de la lipolyse. Les tissus utilisent ce pool d’acides gras plasmatique. Après l’activation en acyl_CoA, ils sont stockés ou dégradés.

Le stockage se fait sous forme de triglycérides et de phospholipides qui constituent les réserves énergétiques. Le foie peut également libéré ces acides gras sous forme de lipoprotéines.

La dégradation se fait dans les mitochondries (avec la nécessité d’une navette carnitine) Les acides gras entrent dans la b–oxydation, qui est conjugué au cycle de Krebs et la chaîne de respiration. Ce processus permet une grande production d’ATP. Dans le foie, les mitochondries peuvent produire les corps cétoniques.

 

La vitesse de dégradation des acides gras va dépendre de leur transport dans les mitochondries dont la 1^ère étape est catalysée par une transférase, la carnityl_acyltransférase. L’activité de cette enzyme (localisée dans la membrane externe) est élevée lorsque l’organisme « a faim » et que le niveau plasmatique d’acides gras est élevé et que le niveau plasmatique de glucagon est élevé.

 

En cas de satiété, la transférase est inhibée par le malonyl_CoA qui s’accumule au cours de la lipogenèse. A la suite d’une baisse du transport les acides gras vers les mitochondries, la b–oxydation est diminuée. Simultanément, la lipogenèse est stimulée car l’enzyme limitante, l’acétyl_CoA carboxylase, est elle–même stimulée.

 

Cette enzyme sera inhibée en cas d’accumulation des acétyl_CoA, par exemple : si l’estérification des acides gras avec le glycérol ne se fait pas assez rapidement.

 

Dans les mitochondries hépatiques, il existe un choix possible entre la cétogenèse et l’oxydation complète de l’acétyl_CoA en CO₂ via le cycle de Krebs et la chaîne respiratoire. La vitesse de ces 2 voies dépend surtout du besoin énergétique de la cellule. Tout acétyl_CoA superflu participe à la formation de corps cétoniques.

 

Les 3 étapes sont cruciales dans la régulation de la cétogenèse :

Lipolyse :  Tissu adipeux  "  Acides gras libres  "  Mitochondrie  "  [acétyl_CoA]

 

Ø      Voies secondaires de dégradation des acides gras :

 

L’a et l’w oxydation :  Elles sont moins importantes sur le plan quantitatif.

 

L’a oxydation :

 

Elle permet la dégradation des acides gras ramifiés. Elle se déroule par élimination successive de résidus en 1C (à partir de l’a) Elle débute par une hydratation, ne nécessite par de coenzyme A et ne fournit pas d’ATP.

 

L’w oxydation :

 

C’est une voie très mineure (pour les acides gras à chaîne courte) Elle est déclenchée par une hydroxylation par l’enzyme dépendant du Cyt P450 dans le réticulum endoplasmique. Le groupe w (CH₃) est transformé en CH₂–OH puis est oxydé en COOH, ce qui consiste en la formation d’un acide décarboxilique. Celui–ci est dégradé des 2 cotés par b–oxydation jusqu’à produire des acides en C6 et C8 qui sont ensuite éliminés dans les urines.

 

L’oxydation des acides gras à longue chaîne dans les peroxysomes :

 

Les peroxysomes sont des organites intracellulaires qui ressemblent aux lysosomes qui contiennent beaucoup d’enzymes. Les peroxysomes hépatiques sont spécialisés dans la dégradation des acides gras à longue chaîne (C>20)

Cette dégradation conduit à la formation d’acétyl_CoA et d’H₂O₂ (à partir d’une déshydrogénase à FAD) qui est ensuite scindé par une catalase en H₂O. Elle ne nécessite pas d’ATP.

 

L’oxydation des acides gras polyinsaturés :

 

Elle a lieu souvent une voie modifiée de la b–oxydation. En général, la 1^ère double liaison est en cis_D9, la b–oxydation peut donc se faire comme pour un acide gras saturé jusqu’à ce point. Puis, il y a la nécessité d’une étape d’isomérisation pour que la double liaison apparaisse en trans comme dans le cycle de la b–oxydation.

 

L’oxydation radiculaire :

 

Il existe 2 types : une peroxydation enzymatique et une peroxydation non enzymatique.

 

Ø      Peroxydation enzymatique :

 

Certains acides gras en C20 dont le 20 : 4 n–6 (acide arachidonique) et le 20 : 5 n–3 (EPA) peuvent former par peroxydation les eicosanoïdes :

-         Les lipoxines (LX),

-         Les leucotriènes (LT),

-         Les prostanoïdes : prostaglandines (PG), prostacylclines (PGi), tromboxanes (TX)

 

Physiologiquement, ces composés sont considérés comme des hormones fonctionnant via les récepteurs liés aux protéines G pour déclencher leur effets biologiques.

 

Les prostaglandines :

 

Présentes dans tous les tissus, elles ont des activités physiologiques et pharmacologiques importantes. Elles sont synthétisées in vivo par cyclisation du centre de la chaîne carbonée des acides gras polyinsaturés à 20C tel le 20 : 4 n–6 pour former un anneau cyclopentane.

 

Les thromboxanes :

 

Elles ont été découvertes dans les plaquettes. L’anneau cyclopentane est interrompue par un atome d’O₂ (cycle oxane)

 

Les leucatriènes :

 

Ils sont formés via la voie de lipoxygénase plutôt que par cyclisation de la chaîne d’acides gras, ils se caractérisent par la présence de 3 ou 4 doubles liaisons conjuguées.

3 acides gras eicosanoïques donnent naissance à 3 groupes d’eicosanoïdes caractérisés par le nombre de doubles liaisons dans la chaîne latérale. Exemple : PG1, PG2, PG3.

 

Selon les groupes substituant attachés aux cycles, cela donne les différents types dans chaque séries de PG ou TX dénommés A, B, …

Exemple : Le type E de PG (comme dans la PGE₂) a un groupe cétonique au niveau du C9 alors que le type F a un groupe OH.

Le 20 : 4 n–6 est à l’origine des eicosanoïdes :

-        

Groupe 2

De série 2 pour les PG et les TX : PGD₂, PGE₂, PGF₂, PGI₂, TXA₂.

-         De série 4 pour les leucotriènes : LTA₄, LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₄.

Le 20 : 5 n–3 est à l’origine des eicosanoïdes :

-        

Groupe 3

De série 3 pour les PG et les TX : PGD₃, PGE₃, PGF₃, PGI₃.

-         De série 5 pour les leucotriènes : LTA₅, LTB₅, LTC₅.

 

Le linoléate perd 2 hydrogènes et donne g_linoléate qui donne le dihémo_g_linoléate. Ce dernier donne :

-        

Groupe 1

La série 1 pour les PG et les TX : PGE₁, PGF₁, TXA₁.

-         La série 3 pour les leucotriènes : LTA₃, LTC₃, LTD₃.

 

L’acide arachidonique :

 

En général, la position 2 au niveau des phospholipides de membrane plasmatique est libérée suite à l’action de la phospholipase A₂. Il est alors le substrat pour la synthèse des PG₂, TX₂ et LT₄ mais via des voies métaboliques différentes.

 

Ces 2 voies sont connues sous les noms de voie de la cyclo–oxygénase ou voie de la lipoxygénase.

 

Activité de la cycloxygénase :

 

La synthèse des prostanoïdes implique la consommation de 2 molécules O₂ catalysée par la prostaglandine synthase (PGHS) La PGHS possède 2 activités enzymatiques séparées : la cyclo–oxygénase et la peroxydase.

Le produit de la voie de la cyclo–oxygénase est une endoperoxyde (PGH)

 

Les PG sont des molécules pro–inflammatoires. L’aspirine inhibe l’activité inflammatoire en inhibant la PGHS par acétylation.

La synthèse de PG a lieu surtout au niveau des cellules endothéliales.

La synthèse de TX a lieu surtout au niveau des plaquettes.

 

Ø      Activités métaboliques des protanoïdes :

 

Les prostaglandines :

 

Elles ont plusieurs fonctions similaires à des hormones. Elles sont impliquées dans la régulation de la contraction musculaire (en partie des muscles lisses) Exemple : le muscle utérin, s’il y a la nécessité de déclencher l’accouchement, il suffit d’injecter de la prostaglandine.

Au niveau des organes reproducteurs, les prostaglandines ont été initialement isolées dans le liquide séminal. Elles régulent les niveaux d’eau et d’électrolytes et font augmenter l’excrétion urinaire du Na⁺ et du K⁺.

-         PGE et PGA sont de puissants vasodilatateurs.

-         PGE₁, PGI₂, PGD₂ inhibent l’agrégation plaquette. Effets pro–inflammatoires.

 

Elles sont libérées dans le cerveau à la suite d’une stimulation nerveuse. Elles modulent l’expression des gènes impliqués dans l’oncogenèse. Elles ont des activités antitumorales et antivirales.

Elles présentent des diversités d’actions physiologiques et offrent donc des espoirs pour des applications thérapeutiques, mais… …ces applications restent encore aujourd’hui limitées.

 

Les thromboxanes :

 

TXA₂ est un puissant agent d’agrégation plaquettaire. C’est un ionophore calcique : le Ca²⁺ favorise des coagulations sanguines. Le taux PGI₂/TXA₂ est important pour la coagulation sanguine.

Les acides gras polyinsaturés de la série n–3 permettent la formation des PGI₃ et TXA₃. Ils font baisser l’agrégation plaquettaire et augmenter la fluidité sanguine.

 

La voie de la lipo–oxygénase :

 

Les leucotriènes sont transformés à partir des acides eicosanoïques dans les leucocytes, les mastocytes, les plaquettes et macrophages via la voie de la lipo–oxygénase, ceci en réponse à des stimuli immunologiques.

Il existe 3 lipo–oxygénases différentes (dioxygénases) insèrent de l’O₂ au niveau du C5, C12 et C15 de l’acide arachidonique pour former des hydroxyperoxydes (HPETE = HydroxyPeroxyEicosaTétraEnoïque) Seule la 5_lipoxygénase conduit à la synthèse de leucotrières.

 

Actions biologiques des leucotriènes :

 

Les leucotriènes augmentent la perméabilité vasculaire et favorisent l’attraction (chimiostatique) et activent les leucocytes. Leur régulation, dans un cas pathologique, implique des réactions d’hypersensibilité immédiates comme l’asthme.

Ce sont des puissants constricteurs de la musculature du pharynx. Ce sont également des modulateurs de la communication cellulaire.

 

Peroxydation non enzymatique :

La lipoperoxydation non enzymatique :

 

Elle concerne les acides gras très insaturés. Elle peut conduire à une disrégulation du métabolisme oxydatif et est à l’origine ou impliqué dans un certain nombre de pathologie (diabète, athérosclérose, cancer, ischémie, inflammation, rhumatoïdes, vieillissement physiologique et mort cellulaire.

La longévité d’un organisme serait dépendante de l’intensité de cette voie.

 

Dégradations des acides gras par les radicaux libres :

 

Un radical libre est une molécule qui possède un électron non apparié (on le note souvent sous la forme RŸ) Les radicaux libres ont le plus d’importance en biosynthèse. Ils sont très instables. RLO = Radicaux Libres Oxydés

 

 

L’oxygène est un élément vital, mais il peut avoir également un effet toxique.

Exemple : Si on soumet des cultures de cellules à des taux d’O₂ supérieurs à la normale, la cytotoxicité y est directement corrélée.

 

Autres observation in vivo : la réanimation conduit à un apport riche en O₂ à l’organisme qui peut induire des dysfonctionnements cellulaires, dont la dégénérescence des neurones.

 

Des rats soumis à un régime hypercalorique ont un métabolisme de base élevé et ont des durées de vie plus courtes. Il existe une relation entre l’intensité métabolique énergétique et durée de vie des axones.

 

Ø      Structure impliquée dans ces dysfonctionnements :

 

Certains RLO sont produits par l’organisme de façon continue et se défendre. Par exemple, les macrophages produisent O₂Ÿ^– (superoxyde) via un complexe protéique : le NADPH–oxydase. L’O₂Ÿ^– est généré en transférant un électron du NADPH pour donner de l’O₂. L’O₂Ÿ^– peut produire des oxydants très puissants tels que le H₂O₂ pour détruire les pathogènes (bactéries)

 

Normalement, les radicaux libres qui sont produits par réduction monovalence de l’O₂ au niveau de la chaîne respiratoire, n’excédant pas 5% et les substrats formés sont captés par des piégeurs physiologiques.

Cependant, avec la vieillesse ou la maladie, l’équilibre peut être rompu et entraîne un dérèglement de la destruction des radicaux libres. La production d’O₂Ÿ^– est favorisée par les UV solaires. Les UV les plus dangereux sont ceux aux plus faibles longueurs d’onde.

La toxicité des radicaux libres n’est pas due aux anions O₂Ÿ^– car ils sont instables et se transforment dans la réaction de Fenton.

 

Dismutation oxydative :         O₂Ÿ^–  +  O₂Ÿ^–  "  H₂O₂  +  O₂

Réaction de Fenton :              H₂O₂  +  Fe²⁺  "  OHŸ  +  HO^–  +  Fe³⁺

                                                                              Radicaux hydroxyles très toxiques

 

Ø      Il existe des piégeurs de radicaux libres :

 

Système enzymatique :      (présents au sein de la cellule)

-         Superoxyde dismutase (= SOD),

-         La catalase,

-         La glutathion peroxydase.

 

Système non enzymatique :          (= antioxydants)

-         Vitamine E, vitamine C, vitamine A,

-         L’acide urique,

-         Les flavanoïdes (polyphénols)

 

Ø      Les systèmes enzymatiques :

 

Ces systèmes vont empêcher la formation d’OHŸ, espèce la plus réductive non détoxifiable par enzyme par l’enzyme (durée de vie du OHŸ = 10^–9 sec)

 

Les SOD : superoxyde dismutase :

 

Elles protègent de l’anion superoxyde O₂Ÿ^–. La réaction de dismutation correspond à une oxydoréduction entre 2 molécules de même nature est catalysée par la SOD. Ce sont des metalloprotéines.

-         Il existe des SOD cytosoliques : Cu–Zn SOD.

-         Il existe des SOD mitochondries : Mn–SOD.

Les enzymes sont décrites dans tous les tissus. L’ensemble des enzymes qui protègent de l’H₂O₂.

 

Les catalases :

 

Ce sont des hétéroprotéines constituées de 4 sous–unités, contenant 4 atomes de Fer chacune. Elles sont localisées dans les peroxysomes.

Quand il y a un déséquilibre entre la production d’O₂Ÿ^– et le système de protection de SOD et la catalase, cela entraîne une hausse de H₂O₂ qui entre dans la réaction de Fenton (qui résulte d’OH^• initiateur de la lipoperoxydation)

 

v     Les glutathions peroxydases :

 

Ils prennent le relais de la catalase.

   Peroxydases                H₂O₂   +   2GSH   "   GSSG   +   (ROH + H₂O)

Endoperoxydases        ROOH   Glutathion   Glutathion         2 H₂O

                                                            réduit             oxydé

 

 

 

Ce sont des métallo–enzymes (Sélémium métal) qui sont présentes au niveau du cytosol et les mitochondries.

 

Le 1^er facteur limitant de l’activité des enzymes est la concentration cellulaire des corps cétoniques de ces systèmes. La répartition de ces systèmes dépend des tissus. Le foie contient les activités des glutathion peroxydases (GPX) et catalase les plus élevées.

 

Remarque :  Au niveau du cerveau, la catalase et la GPX sont faibles, or le tissu nerveux est riches en acides gras polyinsaturés au niveau de la substance grise.

Mais l’activité métabolique du cerveau ne produit pas de radicaux libres. En revanche, en réponse à une occlusion temporaire des vaisseaux (ischémies cérébrale) entraîne la hausse de production des radicaux libres et une hausse des lipoperoxydes.

 

Le 2^nd facteur limitant est l’évolution de la production de ces systèmes qui baisse avec le glucose.

 

Le 3^ème facteur limitant est la biodisponibilité en glutathion réduit.

 

Tous ces systèmes des métallo–enzymes présentent ces métaux Zn, Cu, Mn (oligoéléments) qui sont nécessaires pour le bon fonctionnement du système de production. Une carence en ces éléments entraîne le vieillissement et la déshydratation.

 

Ø      Les systèmes de protection non enzymatique :

 

La vitamine E (= a_tocophénol) est un antioxydant, anti ROOŸ (peroxyde)

 

 

ROOŸ  +  vit E –OH   "   ROOH  +  vit E –OŸ

       Radical peroxyde                                            vitamine E sous forme radicataire

 

GSH  +  vit E –OŸ   "   GSŸ  +  vit E –OH   "   GSSG  +  vit E –OH

       Glutathion réduit                                                      Glutathion oxydé

 

L’effet antioxydant de la vitamine E est lié en partie à sa localisation cellulaire. La structure moléculaire se la vitamine E se rapproche de celle du cholestérol. La vitamine E s’intègre dans les membranes cellulaires et se trouve ainsi en contact avec les substrats acides gras polyinsaturés.

 

L’activité antioxydante de la vitamine E consiste en une stabilisation des radicaux peroxydes ROOŸ qui se transforme en peroxyde secondaires dégradés par la GPX. Les peroxydes ROOŸ constituent une des étapes de la dégradation des acides gras.

La vitamine E –OŸ est instable. Elle réagit directement avec le GSH. En 2^ème possibilité, elle agit en synergie avec la vitamine C (= acide ascorbique) qui est hydrosoluble et cytosolique. Elle régénère vitamine E.

La vitamine C (sous forme d’ascorbate) est un antioxydant majeur pour les anions superoxydes O₂Ÿ^–.

 

Ascorbate  +  O₂Ÿ^–  "  semidehydroascorbate  +  H₂O

 

Ascorbate  +  GSSG  !  dehydroascorbate

 

Mécanisme de protection :

 

Quand il y a une déséquilibre entre production d’O₂Ÿ^– et les systèmes de protection, il y a une augmentation du H₂O₂, donc de OHŸ. Cela entraîne de la lipoperoxydation.

 

Pour qu’un acide gras soit dégradé sous forme radicalaire, il faut au moins 2 doubles liaisons. La position de la double liaison aura une incidence sur la susceptibilité de la double liaison. Les acides gras de série n–6 sont plus susceptibles à la liaison que les acides gras série n–9 à nombre de carbones et de doubles liaisons équivalentes. Les acides gras polyinsaturés sont présents au niveau de la membrane plasmatique et entraînent des dommages dans la membrane, causant la mort de la cellule.

La liaison résulte de 3 phases : Initiation, Propagation, Terminaison.

 

Ø      Initiation :

 

A cause des doubles liaisons qui les entourent, les groupements CH₂ des acides gras polyinsaturés peuvent être objets de rupture homolytique et d’abstraction de radicaux hydrogènes pas des espèces radicalaires.

 

j La molécule d’acide gras devient à son tour radiculaire, ce qui entraîne une réorganisation des doubles liaisons sous une forme conjuguée (= diène conjugué)

            LH  +  RŸ   "   LŸ  +  RH      RŸ = radical libre

 

k En condition aérobie (O₂), le diène conjugué réagit avec l’O₂ moléculaire pour donner le radical peroxyl très réactif.

            LŸ  +  O₂   "   LOOŸ            LH = acide gras polyinsaturé

 

Ø      Propagation :

 

Le radical peroxyde ROOŸ est très réactif. Il réagit avec les acides gras voisins en captant les radicaux hydrogènes.

            LOOŸ  +  L’H   "   LOOH  +  L’Ÿ                L’H = acide gras différent de LH

 

La réaction de propagation est facilitée par la proximité des acides gras dans la structure membranaire.

L’hydroperoxyde formé est une molécule non radicalaire et peu réactionnelle si le milieu ne contient pas de traces de … de transition. Or dans les milieux biologiques, il existe toujours des traces de fer qui déclenchent la dégradation des hydroperoxydes en de nouvelles espèces radiculaires.

"  La chaîne de lipoperoxydation est non seulement propagée mais aussi amplifiée.

 

Ø      Terminaison :

 

Elle se produit lorsque 2 molécules radiculaires de même nature ou non réagissent entre–elles. Il y a la création de liaison covalente qui les stabilise.

Par exemple :         LŸ + LŸ " LL

                               LOOŸ + LŸ " LOOL

LOOŸ + LOOŸ " LOOL + O₂

Ø      Catabolites de la lipoperoxydation :

 

La nature des produits de dégradation dépend de l’acide gras dégradé et/ou du système pro–oxydant qui a initié la lipoperoxydation.

Il existe une multiplicité de substrat avec une prédominance des aldéhydes dont le malondialdéhyde : MDA (CHO–CH₂–CHO) Il constitue un index du …

Donc en plus :

-         Hydroperoxydes,

-         Diènes conjugués,

-         Aldéhydes dont le MDA, 4HNE (hydroxynonemal : catabolite des acides gras polyinsaturés n–6), 4HNE (4_hydroxyhexenal : catabolite des acides gras polyinsaturés n–3)

-         Cétones (acétone),

-         Hydrocarbures volatiles (éthano–pentane)

Au cours du vieillissement, il est observé l’accumulement de pigments dénommés lipofuscines dans des granules contenant des résidus de lipides peroxydés et de protéines. Ces lipofuscines présentent la même propriété … que les complexes MDA–protéines.

 

Au cours du vieillissement, les structures cellulaires subissent des dommages oxydatifs, elles sont phagocytées et dégradées sous forme de lipofuscines. Il existe sur les macrophages des récepteurs qui reconnaissent les formes modifiées.

Par exemple : LDL_OX  "  Cellule spumeuse  "  Athérosclérose

 

Ø      Régulation de la lipogénoxydation :

 

Régulation de l’initiation :  C’est le nombre d’acides gras qui subiront la lipogénoxydation. Elle est liée à l’équilibre entre la production des radicaux libres et la synthèse de protection (OHŸ)

 

Régulation de la propagation :  Le radical peroxyde ROOŸ réagit avec un autre acide gras. La vitamine E (antioxydant naturel) contrôle la propagation.

 

Régulation de la terminaison :  C’est la formation de peroxyde ou endoperoxyde. Le système est une GPX spécialisée de la dégradation des peroxydes.

 

Les protéines mais aussi les acides nucléiques peuvent être également des cibles directes des radicaux libres. Un grand nombre de pathologies est lié aux radicaux libres.